yleisyys
Duchennen lihasdüstroofia ( DMD ) on joskus perinnöllinen geneettinen sairaus, joka vaikuttaa lihaksiin. Potilaat menettävät lihasten värähtelyä perustavanlaatuisen proteiinin eli dystrofiinin puuttuessa.
Valitettavasti Duchennen lihasdüstroofiaa ei paranneta. Nykyiset hoidot voivat vain lievittää oireita ja hidastaa etenemistä. Tutkimus on kuitenkin aktiivinen spesifisen hoidon löytämiseksi.
kromosomit
Duchennen lihaksen dystrofian ymmärtämiseksi tarvitaan ihmisen kromosomijoukkoa kuvaava lähtökohta.
Jokaisen terveen ihmisen solu sisältää 23 paria kromosomeja. Näiden kromosomien pari on seksuaalinen eli se määrittää yksilön sukupuolen; loput 22 paria koostuvat sen sijaan autosomaalisista kromosomeista . Kaiken kaikkiaan ihmisen genomilla on 46 kromosomia.
CHROMOSOMALISET MUUTOKSET
Jokainen kromosomipari sisältää tiettyjä geenejä .
Kun mutaatio tapahtuu kromosomissa, geeni voi olla viallinen. Tämä viallinen geeni ilmentää siten viallista proteiinia.
Kun päinvastoin kromosomien määrä vaihtelee, puhumme aneuploidiasta . Tässä tapauksessa kromosomit voivat kahden sijasta olla kolme (trisomia) tai vain yksi (monosomia).
SEXUAALISET KROMOSOMIT
Seksuaaliset kromosomit ovat välttämättömiä henkilön sukupuolen, uroksen tai naisen määrittämisessä. Naisella on ruumiinsa soluissa kaksi kopiota niin sanotusta X-kromosomista ; mies, päinvastoin, esittää X- kromosomin ja Y-kromosomin . Autosomaalisten kromosomien osalta myös seksuaaliset kromosomit peritään vanhemmilta: kopio annetaan isältä, toinen äidiltä. Sukupuolisista kromosomeista johtuu useita geneettisiä patologioita. Ne esittävät joko kromosomirakenteen muutoksia tai kromosomien lukumäärän muutoksia.
Mikä se on?
Duchennen lihasdüstroofia ( DMD ) on perinnöllinen geneettinen häiriö, joka heikentää kehon lihaksia, jotka ovat vastuussa liikkumisesta. Lääketieteessä tätä lihaksen heikkoutta kutsutaan hyposteniaksi .
Vaikka potilas on syntynyt DMD: n kanssa, se ilmenee varhaislapsuudessa 2–5-vuotiaana. Alussa oireet ovat lieviä ja kestäviä; vuosien varrella ne ovat kuitenkin vakavampia ja heikentäviä: mukana on myös hengityselinten ja verenkiertoelinten sileät lihakset .
MITÄ MUSCLES ON SOVELLETAAN?
Duchennen lihasdüstroofian tavoitteet ovat alemman ja ylemmän raajan vapaaehtoiset lihakset, joilla on osa (proksimaalinen insertio) lähellä runkoa. Tarkemmin sanottuna ne ovat lihaksia, jotka kehittyvät lantion ympärillä (nelipyörät, ileopsoat, pakarat jne.) Ja hartioilla (deltalihakset, rintakehä, alakalvot jne.).
Ensimmäiset lihasten puutteet näkyvät alaraajoissa. Vasta myöhemmin he nousevat jopa korkeampiin.
epidemiologia
Duchenne-lihasdüstroofian esiintyvyys on noin yksi 3500 vastasyntyneestä. Italiassa on noin 20 000 ihmistä.
On olemassa useita dystrofian muotoja, mutta DMD on yleisin.
Se vaikuttaa pääasiassa miesten sukupuoleen. Sairaus esiintyy kuitenkin joissakin naisissa. Syy tähän selitetään syitä koskevassa luvussa.
syyt
Duchenne-lihasdüstroofian syy on geneettinen mutaatio, joka vaikuttaa X-kromosomiin. Tässä kromosomissa on dystrofiinigeeni, olennainen lihasproteiini. Geneettinen mutaatio määrittää dystrofiinin täydellisen poissaolon lihaskudoksessa.
dystrofiinigeenin
Dystrofiini on proteiini, joka sisältyy soluihin, jotka muodostavat lihaskuidun . Se suorittaa erilaisia toimintoja, erityisesti:
- Se yhdistää lihaskuidun kalvon, sarkolemman, solukalvon ja solunulkoisen matriisin.
- Se säätelee kalsiumionin liikkumista solun sisällä (HUOM: kalsium on vastuussa lihasten supistumisesta).
Dystrofiinin puuttuessa nämä prosessit epäonnistuvat, ja lihassolu altistuu tappavalle oksidatiiviselle stressille .
PATHOGENESIS JA PATHOLOGINEN ANATOMIA
Kuva: dystrofiini lihaksen sisällä . Sivustosta: actionduchenne.org
Mitä tapahtuu lihaksen ( myosyytin ) sisällä ilman dystrofiinia?
Kalsiumin hallinta häviää ja tämän seurausten maksamiseksi ovat mitokondriot . Solumembraanit puolestaan tulevat hauraiksi ja hajoavat helpommin. Nämä tapahtumat johtavat lihassolun kuolemaan ( nekroosiin ).
Lisäksi solujen korjaus- ja korvausmekanismi ei ole tarpeeksi nopea, minkä vuoksi tilanteen asteittaista heikkenemistä havaitaan.
Kaikki tämä johtaa lihasten kuitujen häviämiseen, joita havaitaan potilaan hyposteniassa, ja myosyyttien korvaamisesta sidekudoksella ( fibroosi ) ja rasvasoluilla . Potilas, tässä tilassa, osoittaa joitakin turvonnut lihaksia: sidekudos ja rasvakudos ovat vastuussa. Tätä kutsutaan pseudohypertrofiaksi .
GENETIIKKA
Miksi Duchennen lihasdüstroofia vaikuttaa pääasiassa miesten sukupuoleen?
Naisella on kaksi X-kromosomia, jos vain yksi näistä kahdesta kromosomista on mutaatio ja se ei tuota dystrofiinia, toinen X-kromosomi puuttuu, joka on edelleen terve, joka kompensoi ensimmäisen puutteen.
Sen sijaan ihmisen soluissa on vain yksi X-kromosomi. Jos tämä kromosomi on mutatoitu, ei ole olemassa vaihtoehtoista dystrofiinilähdettä, josta vetää. Siksi tämä perusproteiini on täysin poissa ja lihashäiriöitä esiintyy.
Itse asiassa jopa jotkut naiset, joilla on vain yksi mutaatio X-kromosomikokemus, ovat samanlaisia kuin ihmisillä. Tarkka syy on parhaillaan tutkittavana.
HENKILÖSTÖ JA SIIRTO
Duchennen lihasdüstroofia kuuluu geneettisten sairauksien luokkaan, jonka perintö liittyy X-kromosomiin.
Naisen, jolla on muteerattu X-kromosomi, kutsutaan taudin terveeksi kantajaksi . Tämä tarkoittaa, että hänellä voi olla normaali elämä ja saada lapsia liittyessään terveen miehen luo. Lapset voivat kuitenkin periä mutaation X-kromosomin ja:
- Jos he ovat miehiä, heillä on 50% mahdollisuus syntyä joko sairaiksi tai terveiksi.
- Jos he ovat naisia, heillä on 50% mahdollisuus syntyä tai terveitä tai terveitä kantajia.
Kuva: Duchenne-lihaksen terveellisen kantajan ja terveen miehen välinen liitos. Lapsilla on 50 prosentin mahdollisuus periä muteerattu X-kromosomi. Nainen voi olla terve tai terve kantaja; mies voi olla terve tai sairas. Sivustosta: fsrmm.ch
Huomaa: vain naispuolisen kuljettajan ja terveen miehen välinen liitto katsotaan, koska sairas mies, jolla on DMD, ei pysty normaaliin elämään.
Onko äiti aina terve?
Modernien geneettisten testien ansiosta olemme nähneet, että noin puolella DMD-potilaiden vanhemmista ei ole kromosomaalisia poikkeavuuksia.
Joten kun X-kromosomi muuttuu lapsilla?
Hypoteesi on, että spontaani mutaatio esiintyy äidin munasolussa tai sikiön alkionkehityksen aikana.
oireet
Lisätietoja: Duchenne-dystrofian oireet
Duchennen lihasdüstroofia aiheuttaa heikkenemistä ( hyposteniaa ) ja atrofiaa vapaaehtoisista lihaksista, jotka lähtevät rungosta ja mahdollistavat alemman ja yläreunan liikkumisen.
Ensimmäisten oireiden esiintyminen ilmenee toisen ja neljännen vuoden välillä. Tämän jälkeen terveydentila pahenee asteittain.
Alussa potilaalla on vaikeuksia kävellä ja juosta. Myöhemmin hän taistelee myös käsien ja kaulan siirtämiseksi. 10–20-vuotiailla hyposteenia etenee ja vaikuttaa lähes kaikkiin lihaksiin, myös tahattomiin sileisiin.
Lopuksi, vaikka ne ovat harvempia, voi syntyä kognitiivisia / käyttäytymishäiriöitä.
MOOTTORIN ONGELMAT
Ominaisuudet ovat:
- Ensimmäisten vaiheiden viivästyminen (HUOM: se voi esiintyä myös terveillä lapsilla)
- Vaikeus kävelyyn, juoksuun, hyppyyn ja kiipeilyyn, alaraajojen lihaksen hyposteniaan
- Kävely on rocking, samanlainen kuin hanhi. Sitä kutsutaan nimellä "anserina" tai "kallistus"
- Ylempien raajojen ja kaulan lihasten hypostenia
- Vaikeus nousta maasta. Potilas "kiipeää" itsestään, tukemalla yläraajojaan ja polviaan ( Gowerin merkki )
- Pseudohypertrofian takia kasvaneet vasikat
- Skolioosi ja lannerangan hyperlordoosi, lonkan flexor-lihasten hyposteniaan
- Pitkään liikkumattomuuden vuoksi sopimukset
Näiden oireiden kohdalla potilas rajoittuu pyörätuoliin. Pyörätuolin käyttö voi alkaa jo murrosiässä.
COGNITIVE-häiriöt
Potilaat, joilla on DMD, kärsivät joissakin tapauksissa kognitiivisista ja käyttäytymisvaikeuksista. Yleisimmät ovat dysleksia ja huomion alijäämän hyperaktiivisuus ( ADHD ).
KOMPLIKAATIOT
8–10-vuotiailta DMD-potilaiden oireellinen kuva alkaa monimutkaistua.
Hyposteenia vaikuttaa kaikkiin kehon lihaksiin, myös tahattomiin sileisiin. Hengityselinten lihakset ovat heikentyneet, sydänlihaksen, pureskureiden jne. Näiden komplikaatioiden vaikutukset ovat dramaattisia: potilas hengittää vaikeuksissa eikä voi ruokkia.
Hitaasti moottorikykyä vähennetään asteittain ja siitä aiheutuva pakko-liikkumattomuus määrää osteoporoosin ja erilaiset nivelsairaudet. 20-vuotiailla potilaat ovat jo heikosti heikentyneet ja "fyysisesti" hauraat.
Seuraavassa taulukossa esitetään yhteenveto Duchennen lihasdüstroofian tärkeimmistä komplikaatioista:
| komplikaatiot | Lyhyt kuvaus |
| Hengityselinten häiriöt | Hengityselinten lihakset heikentyvät. Potilaalla on "hengenahdistus" ja kamppailee yskä. Vaikea yskä altistaa keuhkojen infektioille, koska bakteerit eivät enää erity. |
| Sydämen häiriöt | Kardiomyopatia heikon sydänlihaksen takia. Seuraukset ovat:
|
| osteoporoosi | Luut tulevat heikkoiksi steroideihin perustuvan pakotetun liikkumattomuuden ja terapeuttisen hoidon vuoksi |
| Ruoansulatushäiriöt |
|
| Nivelhäiriöt | Hyposteenia ja liikkumattomuus määrittävät jänteen supistumisen. Jänteen refleksit, erityisesti achilleus, puuttuvat |
diagnoosi
Duchennen lihasdüstroofian ensimmäinen diagnoosi voi perustua edellä mainittujen tunnusmerkkien havaintoon: itse asiassa potilaan "anseriini" -matka ja se, miten jälkimmäinen nousee maasta (Gowerin merkki), ovat merkkejä hyposteniasta. alaraajat.
Lisäksi on olemassa useita laboratoriokokeita, joiden tulokset on pidettävä erittäin luotettavina.
Ne koostuvat:
- Verikokeet
- Lihasbiopsia
- elektromyografia
- Geneettiset testit
VEROTUSKULUT
Entsyymi, kreatiinikinaasi (CK) on veressä. Potilailla, joilla on DMD, näyttää olevan erittäin suuria kreatiniinikinaasiannoksia, 10–100 kertaa enemmän kuin normaalisti. Sitä vastoin muuttumattomat entsyymitasot eivät sisällä Duchenne-lihasdüstroofiaa. Siksi se on luotettava testi, vaikka on kuitenkin täsmennettävä, että mikä tahansa lihasdüstroofia, ei vain Duchennen, aiheuttaa kreatiniinikinaasin kasvua.
MUSCULAR BIOPSY
Lihasbiopsia on seuraava vaihe kreatiinikinaasitestissä. Itse asiassa lihaskudosnäytteen analyysi antaa meille mahdollisuuden tuntea sen muodostavat solut, lihaskuitujen tilan ja dystrofiinin tasot. Lihaksen osa suoritetaan paikallispuudutuksessa.
Mitä ominaisuuksia biopsialla on, jotta voidaan vahvistaa DMD: n diagnoosi?
- Täydellinen dystrofiinin puuttuminen (matalat tasot kuvaavat muita lihasten dystrofian muotoja).
- Fibro-rasvakudoksen esiintyminen lihaksen sijasta (pseudohypertrofian merkki).
- Degeneroituneet lihaskuidut.
elektromyografia
Elektromyografiaa käytetään arvioimaan lihaskontraktiota aiheuttavia toimintapotentiaaleja. Periaate, johon tämä instrumentaalinen tutkimus perustuu, on hieman monimutkainen. Riittää, kun sanotaan, että käytetään pintaelektrodeja, jotka mittaavat hengityselinten lihaksen kapasiteettia.
GENETISET TESTIT
Geneettiset testit osoittavat kromosomeja muodostavan geneettisen materiaalin (DNA) mahdolliset mutaatiot. Ne voidaan suorittaa potilaan verinäytteellä tai ennen syntymää amniotinesteen näytteessä.
Ensimmäisessä tapauksessa suoritetaan yksinkertainen ja nopea peruutus.
Toisessa tapauksessa synnytyksen jälkeisen diagnoosin etu torjuu menettelyyn liittyvä vaara sikiön terveydelle.
hoito
Valitettavasti Duchennen lihasdstrofiaa varten ei ole erityistä hoitoa.
Tähän asti hoito koostuu vain kuvattujen oireiden hallitsemisesta DMD: n potilaiden eliniän parantamiseksi. Tällä hetkellä testataan joitakin molekyylibiologisiin tekniikoihin perustuvia terapeuttisia lähestymistapoja.
Duchennesin lihasdüstroofian oireiden hallitseminen tarkoittaa:
- Edistetään potilaan motorista aktiivisuutta ja hidastetaan lihasheikkoutta myös käyttämällä:
- Fysioterapia ja ortopediset laitteet
- Steroidilääkkeet
- Hoito hengitysteiden, sydämen, ruoansulatuskanavan ja nivelrikon komplikaatioiden vaikutuksia ajoissa
TOIMINTA? MOTORIA JA REHABILITOINTI
Molemmat ovat perustavanlaatuisia, jos halutaan hidastaa lihasten atrofiaa ja heikentymistä.
Potilaan rohkaiseminen liikkumaan niin pitkälle kuin mahdollista, auttaa ylläpitämään lihaksen sävyä ja ehkäisemään joitakin komplikaatioita. Itse asiassa liikunta säilyttää osteoporoosin, ummetuksen ja skolioosin.
Jatkuva fysioterapia, posturaalinen koulutus ja erikoisliuskojen käyttö säilyttävät ainakin osittain nivel-, jänne- ja lihasliikkuvuuden.
HUUMAUSAINEET
Potilaat, joilla on DMD, ottavat suun kautta otettavia steroideja (tai kortikosteroideja ) lihaksen ja vahvuuden ylläpitämiseksi. Tämä hoito alkaa 5-8-vuotiaana. Ilman tätä olettamusta lihakset kohtaavat hyvin nopeasti degeneraation. Yleisimmin käytetyt steroidit ovat prednisoloni ja deflazakortti .
Huomaa: yksi steroidien sivuvaikutuksista on ylipainoinen . DMD-potilaat menettävät kuitenkin vähitellen lihaksen sävyn, joten ne ovat yleensä hyvin "ohuita".
SOVELTAMISEN JA EHKÄISYYDEN KÄSITTELY
Hengityselinten ja sydämen komplikaatiot ovat Duchennen lihasdüstroofian dramaattisimpia seurauksia, koska ne vaarantavat vakavasti potilaan elämän. Siksi on kehitetty terapeuttisia ja ennaltaehkäiseviä vastatoimia. Nämä korjaustoimenpiteet koostuvat rokotuksista, jotka suojaavat viruksen hengitysteiden infektioita, lääkkeitä ja kannettavia hengityslaitteita vastaan .
Osteo-artikulaaristen komplikaatioiden osalta moottoriaktiivisuuden edut on jo mainittu. Näihin lisätään vitamiinilisiin ja kirurgiaan perustuvat hoidot.
Lopuksi ruoansulatushäiriöt voivat vaatia myös pieniä leikkauksia ja tiettyjen ruoansulatusta helpottavien lääkkeiden käyttöä.
Seuraavassa taulukossa esitetään useimpien komplikaatioiden hoito- ja ehkäisytoimenpiteet.
| komplikaatio | hoito | ennaltaehkäisy |
| Hengityselinten häiriöt | rokotteet:
| Säännölliset tarkastukset:
|
| Sydämen häiriöt | Kardiomyopatian hoitoon tarkoitetut lääkkeet:
| Säännölliset tarkastukset:
|
| Ruoansulatushäiriöt | lääkkeet:
| Korkea kuitu ruokavalio |
| osteoporoosi | Luita "vahvempia":
| Kannustava moottoriaktiivisuus |
| Nivelhäiriöt | leikkaus:
| Kannustava moottoriaktiivisuus |
ennuste
Duchennen lihasdüstroofia vaikuttaa merkittävästi potilaiden pituuteen ja elämänlaatuun. Noin 10 vuotta vanha, tarvitset jo pyörätuolin; 20, hengitysteiden ja sydämen komplikaatiot ovat enemmän kuin kehittyneet ja johtavat usein kuolemaan. Ennuste ei siis ole koskaan positiivinen.
Lääketieteen ja fysioterapian alalla tapahtunut kehitys on kuitenkin pidentänyt potilaiden elinajanodotetta. Nykyään DMD: n keskimääräinen elinajanodote on 27-30 vuotta. Poikkeuksia on kuitenkin olemassa. Jotkut potilaat saavuttavat 40-50 vuotta. Tämä riippuu useista tekijöistä, kuten DMD: n vakavuudesta (erilainen kuin potilaasta potilaaseen), perhehuollosta ja komplikaatioiden oikeasta hoidosta.
Tutkimus
Taudin aiheuttavien mekanismien ymmärtäminen auttaa suuresti uusien hoitojen testaamisessa. Useat tutkimusryhmät ympäri maailmaa (mukaan lukien Italia) tutkivat yksityiskohtaisesti Duchennen lihasdüstroofiaa kehittääkseen tehokkaampia terapeuttisia lähestymistapoja kuin nykyiset.
Tällä hetkellä (maaliskuu 2014) lupaavia tuloksia ovat:
- Steroidihoidon parantamista koskeva tutkimus. Tehokkainta steroidityyppiä ja annosta lihaksen ja voiman ylläpitämiseksi arvioidaan.
- Geeniterapia, jota kutsutaan " eksonin ohitukseksi ". Tämä on erityinen molekyylibiologian tekniikka, joka pystyy palauttamaan dystrofiiniproteiinisynteesin. Kokeilu on saavuttanut ihmisen vaiheen.
- Solukäsittely, joka perustuu kantasolujen käyttöön . Kokeilu on eläimen vaiheessa.
- Farmakologiset tutkimukset . Useita lääkkeitä arvioidaan, tunnetuin on PTC124 . Kokeet ovat eläinvaiheessa.
On tarpeen odottaa vielä muutama vuosi tietääksemme näiden hoitojen tehokas tehokkuus. Tutkijoiden tavoitteena on korvata nykyiset hoidot, jotka vain lievittävät oireita, ja joilla on erityinen parannus Duchenne-lihasdüstroofiaan.
