yleisyys
Kroonisen myelooisen leukemian (CML) hoito sisältää useita terapeuttisia vaihtoehtoja, jotka kykenevät pitämään taudin kontrolloituna pitkiä aikoja. Rutiinianalyysien tekeminen veren ja luuytimen osalta sekä hematologin tai onkologin asiantuntijan säännöllinen arviointi mahdollistavat neoplasman etenemisen seurannan.
Lääketieteellisten tutkimusten tuloksista (verenkuva, sytogeneettiset ja molekyylitestit) on mahdollista ymmärtää:
- Hoidon tehokkuus ajan kuluessa ja hoitovasteen kehittyminen;
- Jos tauti ei enää reagoi lääkkeisiin (hoitovaste).
Seuranta ja hoitovaste
Patologian etenemisen oikea seuranta on välttämätöntä hoidon tehokkuuden varmistamiseksi ja sen vuoksi, että se voi siten puuttua nopeasti hoitomuotoon.
Sytogeneettistä analyysiä ja molekyylibiologisia tutkimuksia käytetään diagnostisten tarkoitusten lisäksi myös arvioidakseen vasteen astetta terapeuttiselle protokollalle ja korostavan taudin mahdollista pysyvyyttä hoidon jälkeen ( vähimmäisjäämätutkimuksen tutkiminen ):
- Täydellinen hematologinen vaste : kun hoito alkaa tuottaa vaikutusta, leukemisten solujen määrä vähenee. Hematologiset testit eivät enää pysty havaitsemaan poikkeavia klooneja, mutta tämä on mahdollista sytogeneettisen analyysin avulla.
- Täydellinen sytogeneettinen vaste : saadaan, kun Philadelphia-kromosomin (Ph) läsnäoloa ei enää havaita tavanomaisella sytogeneettisellä analyysillä (tavanomainen lähestymistapa hoitovasteen seurantaan) tai in situ fluoresoivan hybridisaation (FISH) avulla, tekniikka, joka arvioi prosenttiosuuden Ph + luuytimen solut. Sytogeneettinen analyysi, joka suoritettiin aspiroidulla luuytimen näytteellä, on myös ainoa tapa määrittää mahdolliset kromosomaaliset muutokset Philadelphia-kromosomin lisäksi, joilla on ennustava rooli.
- Täydellinen molekyylivaste : saavutetaan, kun molekyylianalyysi ei pysty havaitsemaan BCR / ABL-hybridigeenin ilmentymistä. Hoito on osoittautunut tehokkaaksi ja molekyylisignaalit, jotka edistävät bcr-abl-proteiinien tuotantoa, ovat niin pieniä, että niitä ei voida havaita jopa erittäin herkillä molekyylitesteillä. Lisääntyneet transkription tasot, joita seurataan, voivat merkitä vasteen häviämistä hoitoon.
Näiden tulosten saavuttaminen on erittäin tärkeä tulos: monissa tutkimuksissa on osoitettu, että potilailla, joilla on täydellinen sytogeneettinen ja molekyylivaste, on erittäin suuri todennäköisyys hengissä pitkään ilman etenemistä kiihdytettyyn ja / tai blastivaiheeseen.
Monet tekijät voivat vaikuttaa hoidon tehokkuuteen ja tästä syystä alkuvaiheissa on suositeltavaa jatkaa testejä 3, 6, 12 ja 18 kuukauden kuluttua.
Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot, jotka määrittelevät optimaalisen vasteen ja epäonnistumisen hoidon eri aikoina, ovat johtaneet seurantaohjelman laatimiseen, jota on noudatettava potilaan oikean hoidon kannalta ( Euroopan leukemia-verkoston ehdotukset) ):
| Hoidon aloittamisesta kulunut aika | Optimaalisen reaktion perusvaiheet hoidolle | Toteutettavat tutkimukset |
| 3 kuukautta | Täydellinen hematologinen vaste : valkoisten verisolujen ja verihiutaleiden määrä normalisoituu, blasteja ei havaita ja perna on normaalikokoinen. | CBC |
| Vähäinen sytogeneettinen vaste : Philadelphia + kromosomipitoisten solujen osuus laskee 65 prosenttiin. | Tavanomainen sytogeneettinen analyysi ja FISH | |
| 6 kuukautta | Lisääntynyt sytogeneettinen vaste : Philadelphia + -kromosomisolujen osuus on alle 35%. | Tavanomainen sytogeneettinen analyysi ja FISH |
| 12 kuukautta | Täydellinen sytogeneettinen vaste : Philadelphia + -soluja ei havaita veressä tai luuytimessä. | Tavanomainen sytogeneettinen analyysi ja FISH |
| 18 kuukautta | Täydellinen molekyylivaste : PCR-tutkimukset ovat hyvin pieniä BCR / ABL-geenien tasoja. | Kvantitatiivinen molekyylianalyysi perifeerisestä verestä (PCR) |
Hematologi (tai onkologi) pystyy määrittelemään joitakin tavoitteita ja varmistamaan hoidon tehokkuuden tietyssä kliinisessä tapauksessa, koska potilaat reagoivat eri tavalla hoitoon eivätkä kaikki pysty saavuttamaan optimaalisia terapeuttisia virstanpylväitä odotetun ajan kuluessa .
Terapeuttiset vaihtoehdot
CML: n hoidon päätavoitteena on saavuttaa täydellinen molekulaarinen remissio : tauti hoidetaan hoidolla (vaikka se ei katoa kokonaan) ja tuotettujen patologisten kloonien lukumäärä on riittävän rajallinen, jotta se ei aiheuta oireita. Vaikka useimmilla ihmisillä ei ole mahdollista poistaa kokonaan leukemiasoluja, hoito voi auttaa saamaan aikaan pitkän aikavälin taudin remissiota.
Terapeuttiset tavoitteet voivat sisältää:
- Rajoita kroonisen myelooisen leukemian oireiden ilmenemistä;
- Palauta normaalit verisolujen parametrit;
- Vähennä positiivisten leukemiasolujen määrää Philadelphia-kromosomille (Ph +) ja molekyylisignaaleille (BCR / ABL-transkriptit);
- Tavoitteena Philadelphia + -kromosomien katoaminen (täydellinen sytogeneettinen vaste).
Perinteiset antiblastiset lääkkeet
Joitakin antiblastisia lääkkeitä, kuten busulfaania (alkylointiainetta) ja hydroksiureaa (spesifistä DNA-synteesin inhibiittoria), on käytetty, erityisesti aikaisemmin, sairauden sytoreduktion ja kontrollin aikaansaamiseksi kroonisessa vaiheessa. Tavanomainen hoito on johtanut elämänlaadun paranemiseen, mutta ei ole pystynyt muuttamaan merkittävästi taudin luonnollista historiaa eikä estämään sen etenemistä kiihdytetyksi / räjähdysvaiheeksi.
Rekombinantti-alfa-interferoni
1980-luvun alusta lähtien interferonien kliinisen käytännön käyttöönotto on mahdollistanut granulosyyttikiintiön vähentämisen ja normalisoinnin lisäksi myös sytogeneettisten ja molekyylien testien negatiivisen vaikutuksen saavuttamisen, mikä johtaa kroonisen vaiheen pitempään kestoon. kiihtyvässä ja / tai räjähdysvaiheessa. Interferoni-alfa on vähentänyt tavanomaisen CML-hoidon roolia: tämä lääke kykenee indusoimaan täydellisen sytogeneettisen vasteen 20 - 30%: lla potilaista, erityisesti häiritsemällä proliferatiivisten signaalien translaatiota Ph +-soluissa ja estämällä kasvaimen progenitorisolujen lisääntyminen. Alfa-interferoni toimii myös epäsuoralla mekanismilla leukemisten solujen eloonjäämisessä, mikä vähentää niiden solujen adheesiota ja vahvistaa immuunijärjestelmän solujen aktiivisuutta.
Tämän lääkkeen käyttöä rajoitetaan sen merkityksettömällä myrkyllisyydellä. Interferonin sivuvaikutuksia ovat väsymys, kuume ja laihtuminen. Saavutettujen tulosten parantamiseksi interferoni on liitetty muihin sytotoksisiin aineisiin. Ainoastaan interferonin ja sytosiiniarabinosidin ( ARA-C ) yhdistämisen on osoitettu tarjoavan parempia tuloksia kuin pelkästään interferoni, mutta ilman selvää eloonjäämisetua.
Allogeeninen luuytimensiirto
Kantasolujen siirto terveeltä luovuttajalta, joka on yhteensopiva vastaanottajan kanssa (allogeeninen elinsiirto), on ollut vuosien ajan yleisin terapeuttinen käyttöaihe, ja nykyään se on ainoa hoito, joka pystyy lopullisesti hävittämään kasvaimen.
Tämä menettely, jos se suoritetaan kroonisessa vaiheessa, voi mahdollistaa viiden vuoden taudista vapaan eloonjäämisen noin 50 prosentissa tapauksista.
Allogeeninen luuytimensiirto käsittää ensimmäisen vaiheen, jossa kaikki (tai lähes kaikki) Ph +-solut hävitetään hoitomuodolla (kemoterapia yhdistettynä koko kehon säteilytykseen), jota seuraa infuusiona luovuttamien kantasolujen hematopoieettisen luuytimen palauttaminen . Lisäksi luovuttajan luuytimen lymfosyytit edistävät minkä tahansa Ph + -solun kontrollointia ja / tai eliminoimista, joilla on immuunivälitteinen vaikutus, nimeltään " siirteen versus leukemiareaktio " ( siirteen versus leukemia ). Vastausta hoitoon voidaan seurata arvioimalla kroonisen myelooisen leukemian tyypillisiä molekyylimuutoksia. Allogeeninen luuydinsiirto edustaa terapeuttista hoitoa, joka kykenee parantamaan CML: ää, mutta valitettavasti siihen liittyy osa kuolemaan johtavista ja / tai toistuvista myrkyllisyyksistä. Itse asiassa tämä menettely on erittäin vaativa ja sitä voivat vaikuttaa potilaan ikä ja elinsiirron varhaisvaihe (kuukaudet tai vuotta kroonisen vaiheen diagnoosin jälkeen): mahdollisen vaaran vuoksi se on käytännöllistä vain alle 55-vuotiailla potilailla. vuosia ilman muita samanaikaisia patologioita. Allogeeninen elinsiirto on siis todellinen terapeuttinen mahdollisuus vain pienelle osalle CML-potilaista (ottaen huomioon myös vaikeudet löytää yhteensopiva kantasolun luovuttaja).
Äskettäin autotransplantaatiota on ehdotettu potilaille, joilla on krooninen myelooinen leukemia, joka ei kelpaa allograftiin (ikä, luovuttajan puute, jäte jne.). Potilaan luuytimen, joka oli uudelleenfuusioitu riittävän tarkoituksellisen sytosidihoidon jälkeen Ph + -soluille (antiblastisella + interferonilla), palautuisi vallitsevaan Ph-solujen uudelleen kasvuun.
Imatinib mesylaatti (Glivec ®)
Kroonisen myelooisen leukemian hoidon historiaa on mullistanut ensimmäinen tyrosiinikinaasi-inhibiittori (Imatinib mesylaatti), joka on osaltaan vaikuttanut merkittävästi potilaiden elämänlaatuun.
Imatinibi on spesifinen BCR / ABL-inhibiittori, joka on suunniteltu ymmärtämään sairauden molekyylibiologiaa ja jota käytetään kroonisen Ph + -leukemian hoidossa.
Lääkeaine kykenee indusoimaan täydellisen molekyylisytogeneettisen remission 80-90%: lla potilaista ja on myös aktiivinen myeloidisissa kasvaimissa, joissa on eosinofilia ja PDGRF: n osallistuminen (verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä, seerumin mitogeeni, joka liittyy moniin tautitiloihin, jotka edistää kemotaksiaa ja proliferatiivista kapasiteettia).
Imatinibi estää selektiivisesti BCR / ABL-tyrosiinikinaasiaktiivisuuden ATP-inhibiittorimekanismilla: lääke sitoo korkean energian molekyylin (ATP), joka on saatavilla BCR / ABL-kinaasin spesifisessä domeenissa, estämällä muiden substraattien fosforylaation ja estämällä reaktioiden kaskadi, joka olisi vastuussa Ph + -leukemisten kloonien muodostumisprosessista. Tämän molekyylin (imatinibimetysilaatin) annos vaihtelee 400 mg: sta 800 mg: aan / vrk suhteessa taudin vaiheeseen ja vasteeseen. Tällä hetkellä se on ensisijaisesti valittava lääke CML: n hoidossa sen huomattavan tehokkuuden vuoksi. Haittavaikutukset, jotka ovat palautuvia suspensiolla ja / tai annoksen pienentämisellä, voivat olla erilaisia (lisääntyneet transaminaasit, pahoinvointi, ihottumat, nesteen kertyminen jne.).
Huumeiden resistenssin tapauksia on havaittu ajan myötä (esimerkiksi pitkälle edenneitä sairauksia sairastavilla potilailla) ja biologisia kliinisiä kriteerejä on määritelty hoitovasteen tyypiksi. Tästä resistenssistä vastaavat mekanismit näyttävät olevan moninkertaisia (mutaatiot kinaasidomeenissa, BCR: n / ABL: n monistuminen / yli-ilmentyminen, klonaalinen kehitys ...). Näissä tapauksissa imatinibihoidon jatkaminen ei ole enää tarkoituksenmukaista.
Potilaille näissä olosuhteissa mahdolliset vaihtoehdot ovat:
- Allogeeninen siirto;
- Tavanomainen hoito (hydroksiurea, busulfaani jne.);
- interferoni;
- Kokeellinen hoito (toisen sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla).
2. sukupolven tyrosiinikinaasin estäjät
Imatinibihoidon epäonnistuminen liittyy kroonisen myelooisen leukemian etenemiseen kiihdytetyssä ja / tai blastivaiheessa ja johtaa erityisen negatiiviseen ennusteeseen. Viime vuosina farmakologiset tutkimukset ovat mahdollistaneet toisen sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden käytön, jotka ovat aktiivisia potilailla, joilla on kehittynyt imatinibiresistenssi: Dasatinibiä (Sprycel®) ja nilotinibiä (Tasigna ®) käytetään potilailla kroonisessa faasissa ja / tai Glivec®-valmisteen tulehdusreaktiossa, ja ne kykenevät uudelleen indusoimaan täydellisiä ja pysyviä hematologisia, sytogeneettisiä ja molekyylireaktioita. Lukuisat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että Ph + -klooni voi kehittää geneettisen epävakaudensa vuoksi mutaatioita BCR / ABL-kinaasidomeenissa ja osoittautua resistenteiksi erilaisille inhiboiville lääkkeille. Muut molekyylit kokeellisessa vaiheessa ( 3. sukupolven inhibiittorit ) kohdistuvat kroonisen myelooisen leukemian spesifisiin kohteisiin; erityisesti ne kykenevät herkistämään Ph + -leukemisia soluja, joilla on spesifisiä mutaatioita (esimerkki: Mk-0457 resistenttejä CML: ää ja T315I-mutaatiota, jotka vaikuttavat suoraan imatinibin sitoutumiskohtaan).
