Jotkut eri yksittäisiin ryhmiin kuuluvat yhdisteet kuvataan lyhyesti.
Tyypin M1 muskariinireseptorin agonistilääkkeet
Kuten edellisessä artikkelissa on kuvattu, tällä hetkellä Alzheimerin taudissa käytettävät lääkkeet sisältävät a-asetyylikoliiniesteraasin inhibiittoreita. Näiden lääkkeiden käytön haittapuoli johtuu siitä, että niiden toiminta perustuu hermorakenteiden eheyteen, joka Alzheimerin taudin kärsivässä potilaassa jatkuu degeneroituneena, mikä tekee ajan kuluessa inhibiittoreita. ™ vähemmän ja vähemmän tehokkaita asetyylikoliiniesteraaseja. Lisäksi toinen haitta, että nämä lääkkeet ovat, on selektiivisyyden puute spesifisille reseptoreille. Tällä hetkellä lukuisat tieteelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että tyypin M1, mutta ei M2: n muskariinireseptorien stimulaatio voi johtaa β-amyloiditasojen vähenemiseen. P-amyloiditasojen aleneminen tarkoittaa Alzheimerin taudin etenemisen hidastumista, joka, kuten aikaisemmin on kuvattu, on myös tunnettu β-amyloidikertymisestä.
Muskariinisten M1-reseptorien kohdalla ne ovat paikallisesti hippokampuksessa ja aivokuoressa, kaksi aivojen aluetta, joilla on suurin kolinerginen alijäämä, johtuen kolinergisten neuronien etenevästä häviöstä. On myös tunnettua, että M1-reseptorit ovat mukana lyhyen aikavälin muistissa.
Erilaisista testattavista yhdisteistä, jotka vaikuttavat muskariiniseen M1-reseptoriin, näyttää mielenkiintoisesti olevan AF102B ja Talsaciclidina . Itse asiassa pitkäaikainen hoito näillä lääkkeillä on johtanut p-amyloiditasojen vähenemiseen Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivo-selkäydinnesteessä. Tämä on johtanut siihen oletukseen, että kolinergisen toiminnan lisääntyminen voi hidastaa taudin etenemistä vähentämällä β-amyloidin kertymistä.
Toinen mielenkiintoinen mutta rajoitettu lääke on Xanomelin, joka toimii M1 / M4-agonistina. Tämä lääke johtaa kognitiivisten toimintojen parantumiseen ja käyttäytymishäiriöiden vähenemiseen, jotka joskus johtavat Alzheimerin tautia sairastaviin potilaisiin. Valitettavasti Xanomelinalla on haitallisia vaikutuksia ruoansulatuskanavaan ja siksi sen käyttö on rajallista. Tällä hetkellä sitä kuitenkin tutkitaan psykiatristen häiriöiden, kuten skitsofrenian, hoitoon.
Nikotiinireseptorin agonistilääkkeet
Kolinergisten neuronien häviäminen Alzheimerin potilailla on osoittanut, että nikotiinireseptorit voivat olla hyödyllinen terapeuttinen kohde. Viime aikoina tutkimus on keskittynyt α7-tyyppisiin nikotiinireseptorin agonisteihin, koska se on vallitseva aivojen alueilla, joilla on kolinergista degeneroitumista Alzheimerin taudin aikana. Lisäksi havaittiin, että a7-tyypin nikotiinireseptorien stimulaatio suojaa soluja p-amyloidin aiheuttamalta rappeutumiselta. Eri syntetisoitujen yhdisteiden joukossa ABT-107 on herättänyt erityistä kiinnostusta, joka osoittaa kognitiivisia parannuksia apinoilla, rotilla ja hiirillä. On myös havaittu, että tämä yhdiste saa aikaan lyhytaikaisen muistin paranemisen, kun sitä annetaan yhdessä donepetsiilin, a-asetyylikoliiniesteraasin estäjän, kanssa. ABT-107: ää testattiin myös äskettäin ihmisillä terveillä kontrolleilla, ja sen osoitettiin olevan hyvin siedetty, sillä sillä oli hyvä farmakokinetiikka ja vain lieviä haittavaikutuksia.Toinen yhdiste, joka on vielä kokeellisessa vaiheessa, joka näyttää antavan lupaavia vastauksia, on EVP-6124 . Kliinisessä vaiheessa sitä testattiin aluksi 48 osallistujalla, joilla oli lievä tai kohtalainen Alzheimerin tauti. Näitä potilaita hoidettiin 30 päivän ajan EVP-6124: llä yhdistelmänä klassisen asetyylkoliiniesteraasin estäjän kanssa. Saadut tulokset osoittivat, että sivuvaikutukset eivät olleet vakavia, ja myös huomion, verbaalisen sujuvuuden ja toimeenpanotoimintojen (johtotehtävien s '? ™) merkitys on parantunut. suorittaa tietty tehtävä, kuten työmuisti, ongelmanratkaisu, suunnittelu ja paljon muuta).
Anti-p-amyloidivasta-aineet
Anti-p-amyloidisia monoklonaalisia vasta-aineita käytetään passiivisen immunisoinnin avulla pyrkiessään vähentämään p-amyloidiproteiinitasoja. Näistä monoklonaalisista vasta-aineista, jotka ovat vielä kokeellisessa vaiheessa, voidaan löytää esimerkiksi bapineusumabia . Vaiheen 2 (tai terapeuttisen tutkivan) tutkimukset on tehty, jossa potentiaalisen lääkkeen terapeuttinen aktiivisuus alkaa tutkia, eli sen kyky tuottaa haluttuja parantavia vaikutuksia ihmisen organismiin. Havaittiin, että yhdessä kokeessa bapineusumabi johti β-amyloidiproteiinin vähenemiseen. Valitettavasti muissa kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu eroja kognitiivisissa kyvyissä potentiaalista lääkettä käsitellyn ryhmän ja lumelääkeryhmän välillä. Kummassakin tutkimuksessa havaittujen sivuvaikutusten osalta 10% tutkimukseen osallistuneista henkilöistä osoitti vasogeenista aivoveritusta, joka todennäköisesti liittyi lääkkeen suurimpaan annokseen. Lisäksi bapineusumabihoidon jälkeen havaittiin huomattava tau-proteiinipitoisuuksien pieneneminen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.
Toinen monoklonaalinen vasta-aine, joka käyttää p-amyloidia kohteena, on solanezumabi . Toisin kuin bapineusumabi, joka kohdistuu amyloidilevyihin, solanezumabi pystyy tunnistamaan joitakin β-amyloidiproteiinin (β-amyloidi 13-28) variantteja, joita solanezumabi ei tunnista. Lisäksi toinen erittäin tärkeä ero on solanezumabin kyky sitoutua liukoiseen β-amyloidiin, joka on hiljattain osoitettu olevan haitallista jo ennen plakkien muodostamista. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että solanezumabi vähentää β-amyloidin kertymistä neuriittisten plakkien tasolla. Mitä tulee haitallisiin vaikutuksiin, jotka näyttävät johtuvan solanezumabin antamisesta, toistaiseksi kokeellisen vaiheen aikana on ilmennyt vähäisiä vilunväristyksiä, pahoinvointia, oksentelua, päänsärkyä, selkäkipua ja yskää.
Secret-sekretaasi-inhibiittorit
.Ensinnäkin, kerro lyhyesti, mitä senilejä plakkeja on tehty. Senilisten plakkien pääproteiinikomponentti muodostuu β-amyloidin avulla (kuten on kuvattu edellisissä luvuissa). β-amyloidi (Ap) johtuu APP: n (amyloidiprekursoriproteiini), transmembraaniproteiinin, joka ilmentyy kaikkialla hermosoluissa, entsymaattisesta hajoamisesta. APP: n metabolinen hajoaminen voi tapahtua kahdella tavalla: polku, joka on määritelty amyloidogeeniseksi P-sekretaasin avulla, joka hajottaa APP: n kahteen fragmenttiin, joista yksi liukoinen N-terminaali ja yksi C-terminaalinen transmembraani, jonka y-sekretaasi hajottaa myöhemmin p-amyloidin. APP-hajoaminen voi myös seurata polkua, jota kutsutaan ei-amyloidogeeniseksi, jota käsitellään myöhemmin.
Kliinisissä tutkimuksissa tällä hetkellä olevien y-sekretaasi-inhibiittoreiden joukossa on begacestati, lääke, joka kykenee selektiivisesti inhiboimaan Ap-preoritatoriproteiinin (APP) pilkkoutumista, mikä johtaa Aβ-muodostumisen vähenemiseen. Tutkimuksissa, jotka suoritettiin transgeenisillä eläinmalleilla, jotka yliekspressoivat APP: tä, oraalinen hoito begacestatilla aiheutti A-tasojen aivojen, plasman ja aivo-selkäydinnesteiden vähenemisen. Ei vain, että havaittiin myös kognitiivisella tasolla kontekstuaalisen muistin alijäämän (eli kyky muistaa tietyn tapahtuman lähde ja olosuhteet) annosriippuvainen inversio.
