Sisplatiini on kemoterapia, joka kuuluu alkyloivien aineiden luokkaan. Sitä pidetään voimakkaana kasvainvastaisena aineena niin paljon, että se sisältyy Maailman terveysjärjestön laatimaan välttämättömien lääkkeiden luetteloon;
Terapeuttiset käyttöaiheet
Sisplatiinia voidaan käyttää yksin tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa erilaisten kasvainten hoitoon, mukaan lukien:
- Munasarjasyöpä, kehittynyt tai metastaattinen;
- Virtsarakon syöpä, kehittynyt tai metastaattinen;
- Syöpäsyöpä, kehittynyt tai metastaattinen;
- Pieni solu- ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kehittynyt tai metastaattinen;
- Edistynyt ja metastaattinen pään ja kaulan syöpä.
Sisplatiini on erityisen tehokas kiveksen syövän hoidossa: jos sitä käytetään yhdessä bleomysiinin (sytotoksisen antibiootin) tai vinblastiinin (antimitootti) kanssa, toipumismahdollisuudet kasvavat huomattavasti.
Sisplatiinia voidaan käyttää myös yhdessä Auger-hoidon kanssa, joka on tietyntyyppinen sädehoito, joka käyttää alhaisen energian elektronisäteitä säteilyttääkseen kasvainta muodostavat pahanlaatuiset solut.
Tutkimukset ja kliininen teho
1. Yhdistelmähoito sisplatiinin kanssa pitkälle kehitetyn ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa
Sisplatiinia käytetään usein yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa.
Tämä tutkimus tehtiin pemetreksedin, doketakselin ja sisplatiinin yhdistelmähoitojen tehokkuuden ja turvallisuuden määrittämiseksi.
Se tehtiin 97 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään; yhdelle ryhmälle annettiin sisplatiinia yhdessä pemetreksedin ( antimetaboliittiaine ) kanssa, kun taas toiselle ryhmälle annettiin sisplatiinia yhdessä dosetakselin ( antimitootin aine) kanssa.
Tutkimus osoitti, että kahdella terapeuttisella strategialla on sama teho. Pemetreksedi- ja sisplatiinihoito osoitti kuitenkin huomattavasti vähemmän haittavaikutuksia, kuten leukopeniaa, anemiaa, trombosytopeniaa, pahoinvointia ja oksentelua, verrattuna docetaxel-hoitoon.
2. Yhdistelmähoito sisplatiinin, fluorourasiilin ja elemi-emulsion kanssa kehittyneen mahasyövän hoidossa
Elemi on öljyhartsi, joka saadaan veistämällä Burseraceae-sukuun kuuluvien kasvien runko.
Tässä tutkimuksessa 64 potilaalla, jotka kärsivät pitkälle kehittyneestä mahalaukun syöpästä, tehtiin yhdistelmähoito, joka perustui sisplatiiniin ja fluorourasiiliin, johon lisättiin oraalista elemi-emulsiota. Tutkimus osoitti, että lääke-emulsioyhdistelmä voi parantaa merkittävästi hoidon parantavaa tehoa lisäämättä haittavaikutuksia. Itse asiassa, sisplatiinin ja fluorourasiilin kanssa, yhden vuoden eloonjäämisaste oli 45%; lisäämällä emulsiota kuitenkin eloonjäämisaste näyttää kasvavan 56 prosenttiin.
3. Sisplatiinin aiheuttamien haittavaikutusten vähentäminen Vetiver-öljyn ottamisen jälkeen
Sisplatiinin käyttö tehokkuudestaan huolimatta on rajallinen, koska se aiheuttaa suuria sivuvaikutuksia.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia Vetiver Java -öljyn suojaavia vaikutuksia. Arviointi suoritettiin Sveitsin albiinon hiirillä, joille annettiin Vetiver-öljyä oraalisesti seitsemän päivän ajan ennen sisplatiinin antamista. Tämän ajan kuluttua lääke annettiin. Tutkimus osoitti munuaistoksisuuden ja sisplatiinin aiheuttaman myelosuppression merkitsevän heikentymisen. Tässä tutkimuksessa korostetaan siis Vetiver-öljyn mielenkiintoisia suojaominaisuuksia sisplatiinihoidon aiheuttamilta sivuvaikutuksilta.
varoitukset
Sisplatiinia tulee antaa tiiviissä valvonnassa lääkärin toimesta, joka on erikoistunut syöpälääkkeiden antamiseen.
Lääke pakataan pimeissä pulloissa valoherkiksi; se on siksi pidettävä poissa valolta.
Sisplatiini pystyy reagoimaan metallisen alumiinin kanssa muodostaen mustan platina-sakan. Siksi lääkettä tulisi antaa ilman neuloja, ruiskuja ja katetreja, jotka sisältävät alumiinia.
Ennen hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen tulee seurata munuaisten, maksan, veren hyytymistä (verisolujen määrää) ja seerumin elektrolyyttien (kalsium-, magnesium-, natrium-, kalium) toimintaa .
vuorovaikutukset
Sisplatiinin anto yhdessä muiden nefrotoksisten aineiden kanssa (esim. Myrkylliset munuaisille) - kuten esimerkiksi kefalosporiinit, aminoglykosidit tai kontrastiaineet - lisää myrkyllistä vaikutusta munuaisiin.
Sisplatiinihoidon aikana ja sen jälkeen on suositeltavaa käyttää varovasti muita lääkkeitä, jotka erittyvät pääasiassa munuaisten kautta.
Ototoksisten lääkevalmisteiden (kuten myrkyllisten korvaan) samanaikainen käyttö - kuten aminoglykosidit ja silmukan diureetit - voivat tehostaa sisplatiinin toksisuutta korvaan.
Ifosfamidi ( syövän vastainen alkyloiva aine ) voi lisätä sisplatiinihoidon aiheuttamaa kuulovamman riskiä.
Myelosuppressiivisten aineiden tai sädehoidon samanaikainen käyttö voi lisätä sisplatiinin myelosuppressiivista aktiivisuutta.
Jos sisplatiinia annetaan yhdessä vinblastiinin tai bleomysiinin kanssa, se voi aiheuttaa Raynaudin ilmiötä.
Sisplatiinin ja dosetakselin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa neurotoksisia vaikutuksia (myrkyllisiä hermostolle), jotka ovat vakavampia kuin näiden kahden lääkkeen kertakäyttö.
Sisplatiinin tehoa voidaan vähentää ottamalla joitakin kelatoivia aineita, kuten esimerkiksi penisillamiinia .
Haittavaikutukset
Sisplatiinin antamisesta johtuvat sivuvaikutukset voivat vaihdella annoksen mukaan ja riippuen siitä, käytetäänkö lääkettä yksinään tai yhdistelmähoidossa. Lisäksi reaktiossa on suuri vaihtelu jopa yhden yksilön ja toisen välillä.
Seuraavassa on joitakin sisplatiinihoidon sivuvaikutuksia.
munuaistoksisuus
Sisplatiini on erittäin nefrotoksinen (myrkyllinen munuaisille), erityisesti niillä potilailla, joilla on jo olemassa oleva munuaisten toimintahäiriö. Sisplatiinin nefrotoksisuus on annosta rajoittava sivuvaikutus : se tarkoittaa, että tämäntyyppinen toksisuus vähentää lääkkeen annosta, joka voidaan antaa potilaalle.
neurotoksisuus
Sisplatiinin aiheuttama neurotoksisuus on annoksesta riippuvainen eli se lisääntyy lisääntyvän lääkkeen saannin myötä. Se voi ilmetä parestesian (herkkyyden heikkeneminen raajoihin tai muuhun kehon alueeseen), areflexian (refleksien täydellinen häviäminen) ja proprioseptin menetyksen myötä, eli kyvyn havaitseminen ja tunnistaminen kehon asemassa. tilaa.
Sisplatiinihoidon aikana ja sen jälkeen on tehtävä säännöllisiä neurologisia tarkastuksia.
ototoksisuudesta
Se esiintyy tavallisesti tinnituksen muodossa (viheltäminen, pörinä, ruosuttaminen tai sykkivä korvassa) ja / tai kuulon heikkeneminen . Kuulon heikkeneminen voi olla yksipuolinen tai kahdenvälinen ja pyrkii vakavammaksi toistuvilla annoksilla. Tämän sivuvaikutuksen ehkäisemiseksi ei ole olemassa tehokkaita hoitoja, jotka voivat olla lapsilla voimakkaampia kuin aikuisilla.
Ennen sisplatiinihoidon aloittamista ja yhden annoksen ja toisen välillä on tehtävä huolellinen audiometrinen tarkastus.
myelosuppressio
Sisplatiini voi aiheuttaa myelosuppressiota, joka on luuytimen suppression edistäminen . Tämä tukahduttaminen johtaa hematopoeesin vähenemiseen ( verisolujen vähentyneeseen synteesiin).
Verisolujen vähentynyt synteesi voi johtaa:
- anemia (hemoglobiinin väheneminen veressä);
- leukopenia (vähentynyt valkosolujen määrä), mikä lisää alttiutta infektioiden supistumiselle ;
- trombosytopenia (alentunut verihiutaleiden lukumäärä) ja lisääntynyt verenvuotoriski.
Myelosuppressio on annoksesta riippuva sivuvaikutus.
Pahoinvointi ja oksentelu
Sisplatiini on voimakas emetogeeni (indusoi oksentelua) ja - ellei antiemeettisiä lääkkeitä (antivomito) anneta - tämä sivuvaikutus esiintyy lähes aina.
Yleensä tämän vaikutuksen estämiseksi käytetään antiemeettejä (kuten esimerkiksi ondansentronia ) yhdessä kortikosteroidien kanssa (kuten esimerkiksi deksametasoni ).
Elektrolyyttiset häiriöt
Sisplatiini voi aiheuttaa hypomagnesemiaa, hypokalemiaa ja hypokalsemiaa tai - veren - magnesium-, kalium- ja kalsiumpitoisuuden laskua.
Sydämen häiriöt
Sisplatiinin hoito voi aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä, mukaan lukien bradykardia ja takykardia . Erityisesti näitä vaikutuksia on havaittu, kun sisplatiinia käytetään yhdessä muiden sytotoksisten lääkkeiden kanssa.
Hypertensio voi ilmetä ja joissakin tapauksissa sydäninfarkti voi esiintyä jopa muutaman vuoden kuluttua hoidon päättymisestä.
Vaskulaariset patologiat
On hyvin yleistä, että flebiitti voi esiintyä alueella, jossa sisplatiinia injektoidaan.
Myös aivo- tai sydänlihaksen iskemia voi esiintyä.
Hengityselinten häiriöt
Cisplatin- hoidon jälkeen voi esiintyä hengenahdistusta, hengitysvajausta ja joissakin tapauksissa keuhkokuumeita .
Maksa- ja sappitaudit
Sisplatiini voi aiheuttaa maksan toiminnan muutosta ja transaminaasiarvojen nousua (entsyymit, joita käytetään indikaattoreina mahdollisten maksavaurioiden havaitsemiseksi) ja bilirubiinia (sappiin sisältyvä keltainen pigmentti, jota tuottaa hemoglobiinin katabolia).
Iho ja ihonalainen kudos
Tisplatiinia injektoidulla alueella voi esiintyä erektiota, haavaumia ja ihottumia . Lisäksi voi esiintyä hiustenlähtöä .
Toimintamekanismi
Sisplatiini - kuten kaikki alkyloivat aineet - pystyy muodostamaan sidoksia kahden DNA: n muodostavan säikeen kanssa.
DNA koostuu kahdesta säikeestä, jotka on yhdistetty toisiinsa kaksoiskierteen muodostamiseksi.
DNA koostuu monista monomeereistä, joita kutsutaan nukleotideiksi. Nukleotideja on 4 tyyppiä: adeniini (A), guaniini (G), sytosiini (C) ja tymiini (T), jotka yhdistyvät eksklusiivisten AT-parien (adeniini-tymiini) ja CG: n (sytosiini-guaniini) kanssa, joita pitävät yhdessä vety-sidokset .
DNA-molekyylissä läsnä olevien emästen sekvenssi kuljettaa geneettistä informaatiota.
DNA: n kaksoisjuoste koostuu neljästä perusyksiköstä, joita kutsutaan typpipohjaisiksi emäksiksi : nämä molekyylit ovat sytosiini, tymiini, adeniini ja guaniini. Sisplatiini suorittaa sytotoksisen vaikutuksensa sitoutumalla guaniinirakenteessa olevaan typpiatomiin, mutta se voi myös muodostaa sidoksia adeniinin kanssa. Sisplatiinin sitoutuminen DNA-säikeisiin estää sen transkription ja replikaation, tuomalla solut täyttämään ohjelmoidun solukuoleman ( apoptoosin ) mekanismin.
Käyttötapa - Annostus
Sisplatiini on kirkas, vaaleankeltainen neste. Antaminen tapahtuu yleensä laskimonsisäisenä infuusiona 6-8 tunnin aikana.
Annettavan sisplatiinin annos riippuu hoidettavaksi tarkoitetun syövän tyypistä ja siitä, käytetäänkö lääkettä yksinään tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa.
monoterapia
Sisplatiinin monoterapiaa voidaan antaa kahdella eri tavalla:
- Kerta-annos, joka vaihtelee 50–120 mg / m2 kehon pinta-alaa joka 3-4 viikko;
- Annokset jakautuvat määrään, joka vaihtelee välillä 15 - 20 mg / m2 päivässä, viisi peräkkäistä päivää, 3-4 viikon välein.
Nämä annokset voidaan antaa sekä aikuisille että lapsille.
Yhdistelmähoito
Jos sisplatiinia käytetään kemoterapian yhdistelmänä, annosta tulee pienentää. Tyypillisesti tavallinen annos on 20 mg / m2 tai enemmän, kerta-annoksena, joka 3-4 viikko.
Kohdunkaulansyövän hoidossa sisplatiinia käytetään yleensä yhdessä sädehoidon kanssa. Tällöin tavallinen annos on 40 mg / m2 viikossa kuuden viikon ajan.
Sisplatiinin munuaisten myrkyllisyyden vuoksi annostus on pienennettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Cisplatiinin aiheuttamien munuaisvaurioiden välttämiseksi tai ainakin niiden sisältämien munuaisvaurioiden välttämiseksi potilaat on hydratoitava kloridia sisältävillä liuoksilla. Suolaliuosta tai mannitoli- diureetteja voidaan antaa lääkkeen jatkuvan erittymisen edistämiseksi hoidon aikana ja sen jälkeen.
Raskaus ja imetys
Raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa sisplatiinin käytöstä, mutta epäillään, että se voi aiheuttaa vakavia synnytysvikoja.
Eläinkokeet ovat kuitenkin osoittaneet lisääntymistoksisuutta ja transplatsenttista karsinogeenisuutta . Sisplatiini voi siksi olla myrkyllistä sikiölle, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle, joten on erittäin suositeltavaa välttää sen käyttö.
Molempien sukupuolten on noudatettava varotoimia raskauden välttämiseksi sisplatiinihoidon aikana ja vähintään kuusi kuukautta sen päättymisen jälkeen.
Koska sisplatiini erittyy myös äidinmaitoon, sitä ei suositella imettäväksi.
Vasta
Sisplatiinin käyttö on vasta-aiheista potilaille, jotka ovat allergisia itse lääkkeelle tai muille platinaa sisältäville yhdisteille.
Sisplatiini on vasta-aiheinen myelosuppressiota sairastavilla potilailla, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja dehydratoiduilla potilailla. Se on myös vasta-aiheinen potilailla, joilla on heikentynyt kuulo.
Sisplatiinin löytäminen
Kuten monet kemian ja lääketieteen maailmaa mullistavat löydöt, sisplatiinin sytotoksisen vaikutuksen löytyminen tapahtui myös sattumalta.
Alun perin italialainen apteekki Michele Peyrone kuvasi cisplatiinia alun perin vuonna 1845, ja sitä pidettiin pitkään "Peyrone-kloridina".
Koe suoritettiin Escherichia coli -bakteeriviljelmillä, joita oli inkuboitu viljelyalustassa, joka sisälsi ammoniumkloridia (tarvitaan bakteerikasvuun) kammiossa, joka sisälsi kaksi platinaelektrodia.
Tutkijat totesivat, että kun sähkökenttää käytettiin, bakteerien replikointi pysähtyi. Bakteerien kasvua ei keskeytetty, mutta ne eivät kasvaneet normaalisti vaan melko epänormaalisti. Tutkijat päättelivät, että sähkökenttää käyttämällä syntyi kemiallisia aineita, jotka voisivat muuttaa bakteerien kasvua ja estää replikoitumisen. Rosenbergin tutkimukset jatkuivat, kunnes hän ymmärsi, että sytotoksinen vaikutus johtui organometallikompleksin: sisplatiinin muodostumisesta .
Tämän jälkeen tehtiin lukuisia tutkimuksia sisplatiinin mahdollisuuden arvioimiseksi kasvainten hoidossa.
Joulukuussa 1978 Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi sisplatiinin käytön kivesten ja munasarjasyövän hoitoon ja seuraavana vuonna se hyväksyttiin muissa Euroopan maissa.
