yleisyys
Syy siihen, miksi yksilö sairastuu Parkinsonin taudilla, ei ole vielä täysin selvitetty.
On tehty lukuisia kokeita ja saatujen tulosten perusteella pääteltiin, että tämän patologian syyt näyttävät olevan moninkertaisia.
Parkinsonin taudin kehittymiseen vaikuttavista tekijöistä ikääntyminen, geneettisyys, ympäristö ja eksogeeniset toksiinit, mutta myös virukset, endogeeniset tekijät, solujen vaurioituminen, suuret raudan määrät ja lopuksi apoptoosi (ohjelmoitu solukuoleman prosessi).
vanheneminen
Parkinsonin taudissa biokemiallinen prosessi, joka on pääasiassa vastuussa kliinisistä ilmenemismuodoista, on neurotransmitterin, dopamiinin, vähentäminen, joka on välttämätön liikkeiden harmonisen toteuttamisen kannalta. Tätä neurotransmitteria tuottaa normaalisti mustan aineen pigmentoidut solut, ja näyttää siltä, että dopamiinin tuotannon väheneminen johtuu nigral-neuronien massiivisesta degeneraatiosta. On kuitenkin myös osoitettu, että normaalissa ikääntymisprosessissa on mesenkefaalisten neuronien progressiivinen degeneraatio. Tarkoituksena on, että iän myötä nigral-neuroneilla on fysiologinen väheneminen (400 000 yksikköä syntymässä, 25%: n vähennys noin 60-vuotiaana normaaleissa terveissä yksilöissä).
Nämä tulokset antoivat meille mahdollisuuden olettaa, että Parkinsonin tauti voi johtua nopeutetusta vanhenemisprosessista. Ei ole kuitenkaan selvää, miten tämä ikääntymisprosessi vaikuttaa niin valikoivasti vain rungon pigmentoituneisiin ytimiin. Siksi on todennäköistä, että tämä ikä voi muuttaa dopaminergisten hermosolujen herkkyyttä muihin taudista johtuviin tekijöihin, kuten eksogeenisiin akuutteihin loukkauksiin (satunnainen myrkyllinen, ympäristötekijä, virusaine) tai endogeeniseen aineeseen, kuten katekolaminergiseen sytotoksiseen metaboliaan (joka käyttää niin kutsuttuja "katekolamiineja", jotka ovat adrenaliinia, noradrenaliinia ja dopamiinia), jotka ovat erityisen haitallisia joillekin neuronaalisille populaatioille eikä muille, jotka käyttävät samaa neurotransmitteria.
genetiikka
Sen sijaan tutkimalla genetiikkaa Parkinsonin taudin osalta on selvää, että on suurta kiinnostusta yrittää selvittää, mikä geeni on vastuussa useimmista sairauden tapauksista. Vuosina 1969–1983 eri tutkijaryhmät suorittivat tutkimuksia homotsygoottisten kaksosien pariskunnista. Tämän riippumattoman tutkimuksen tulokset ovat osoittaneet, että geneettisillä tekijöillä oli heikko, joskaan ei kovin tärkeä rooli Parkinsonin taudin syissä. Näiden aikaisempien tutkimusten perusteella perinnöllisen patogeneesin hypoteesi on jo pitkään suljettu pois. Viime vuosina on kuitenkin kuvattu joitakin sukututkimuksia, joissa tauti siirretään autosomaalisesti.
Eksogeeninen ympäristö ja toksiinit
On myös oletettu, että altistuminen joillekin eksogeenisille aineille voi vaikuttaa Parkinsonin taudin kehittymiseen. Itse asiassa joissakin 1980-luvulla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että synteettistä heroiinia käyttäneet huumeriippuvaiset henkilöt, joiden yhteisprodukti oli MPTP (1-metyyli-4-fenyyli-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridiini), kehittivät parkinsonin oireyhtymän, joka osoitti vaurioita sekä anatomisesti että patologisesti mustan aineen tasolla ja jotka reagoivat hyvin L-dopaan. MPTP on neurotoksinen, mutta sinänsä se olisi vaaraton. Kun ne on viety kehoon keskushermoston tasolla, ne tarttuvat soluihin, jotka B-tyypin monoamiinioksidaasien (MAO-B) aktiivisuuden kautta metaboloivat sen johtaen aktiivisen ionin, 1-metyyli-4-fenyylipyridiinin tai MPP +. Kun tämä ioni on tuotettu, se kerääntyy dopaminergisten neuronien sisälle käyttämällä dopamiinin takaisinottojärjestelmää. Kun se on otettu talteen, se keskittyy mitokondrioiden tasolle, jossa se toimii hengityskompleksin I (NADH CoQ1 reduktaasin) selektiivisenä inhibiittorina. Tämän eston jälkeen ATP-tuotanto vähenee ja näin ollen Na + / Ca ++ -protonipumpun tehokkuus vähenee. Tämän jälkeen Ca ++ -ionien solunsisäinen pitoisuus kasvaa, oksidatiivisen stressin lisääntyminen johtuen elektronien dispergoitumisen lisääntymisestä kompleksissa I ja superoksidionin tuotannon kasvusta mitokondrioissa. Koko johtaa sitten solukuolemaan.
Kiinnostus tämäntyyppiseen havaintoon on erittäin tärkeää, koska sen lisäksi, että se tarjoaa mahdollisuuden tuottaa eläimessä kokeellisia malleja Parkinsonin taudista, tiedetään, että monet maataloudessa käytettävät aineet, kuten esimerkiksi herbisidit ja torjunta-aineet, kuten Paraquat tai Cyperquat, koostuu aineista, joiden rakenne on samanlainen kuin MPTP tai MPP + ioni.
Näiden havaintojen mukaisesti epidemiologiset tiedot osoittivat, että ne, jotka käyttävät näitä aineita, mutta eivät näillä aineilla käsiteltyjen tuotteiden kuluttajia, sairastuvat helpommin kuin Parkinsonin tauti.
Näiden havaintojen perusteella syntyi ajatus siitä, että Parkinsonin taudin syy on suoraan yhteydessä akuuttiin tai krooniseen altistumiseen elintarvikkeissa, ilmassa ja vedessä esiintyviin MPTP: n tai vastaavien aineiden kanssa. tai muualla ympäristössä ympärillämme. Tämän ajattelutavan mukaan on olemassa ympäristöhypoteesi, jonka mukaan Parkinsonin taudista kärsiville terveille yksilöille ja yksilöille tehtyjen eri epidemiologisten tutkimusten perusteella näytti siltä, että Parkinson-lääkkeet olivat alttiimpia aineille, kuten rikkakasvien torjunta-aineet tai hyönteismyrkyt, tai jotka olivat harjoittaneet maataloustoimia, olleet juoneet hyvin vettä tai olleet viettäneet suurimman osan elämästään maaseudulla enemmän kuin terveitä yksilöitä, joita pidettiin kontrolliryhmänä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että ainoa todellinen riippumaton riskitekijä parkinsonin yksilöiden ja terveiden yksilöiden välillä on altistuminen rikkakasvien torjunta-aineille ja torjunta-aineille.
Lisäksi eri läsnä olevien neurotoksiinien joukossa muita on tunnistettu vaarallisiksi, mukaan lukien n-heksaani ja sen metaboliitit, liimoissa, maalissa ja bensiinissä yleisesti esiintyvät aineet . Itse asiassa parkinsonin yksilöt, jotka olivat altistuneet hiilivetyjen liuottimille, osoittivat pahempia kliinisiä ominaisuuksia kuin Parkinsonin tautia sairastavilla henkilöillä, jotka olivat ehkä johtaneet parempaan elämäntapaan. Kaikki tämä johti pahempaan vasteeseen farmakologisista hoidoista potilailla, jotka kärsivät taudista, joka oli aiemmin altistunut hiilivedyille, ja lopulta tulos oli vakavampi ja vähemmän hallittavissa oleva kliininen kuva.
On tärkeää muistaa, että ympäristömyrkyt, mukaan lukien hiilimonoksidi, mangaani, hiilidioksidi- ja syanidionit, voivat olla vastuussa Parkinsonin taudista. Tässä tapauksessa näillä myrkkyillä on kuitenkin globus pallidus kuin kohde-elin, eikä musta aine.
Jopa globus pallidus on kuitenkin osa basaalista gangliaa, josta keskustellaan myöhemmissä luvuissa.
Virukset ja tarttuvat aineet
Edellä kuvattujen toksiinien lisäksi myöskään puuttui hypoteesi, joka koski virusten osallisuutta Parkinsonin taudista. Itse asiassa vuonna 1917 Von Economon tappavan epidemian jälkeen löydettiin suuri määrä Parkinsonin taudin tapauksia. Viruksen määrittelemättä jättämisen ja sen häviämisen jälkeen vuonna 1935 tämä hypoteesi ei kuitenkaan enää toteutunut. Tähän mennessä mikään tarttuva aine ei ole osoittanut aiheuttavan Parkinsonin tautia ihmisille tai eläimille.
Endogeeniset tekijät
Sen sijaan on kiinnitetty enemmän huomiota endogeenisten tekijöiden hypoteesiin. Erityisesti tärkeä rooli näyttää olevan pelkästään oksidatiivisella stressillä tai yksinkertaisesti "vapaalla radikaalilla patologialla".
On tunnettua, että hapettomille radikaaleille on tunnusomaista pariton elektroni ns. Ulkoisessa orbitaalissa. Radikaalit ovat erittäin epävakaita, reaktiivisia ja sytotoksisia muodostelmia. Kehomme tuottaa vapaita happiradikaaleja normaalin solutoiminnan seurauksena, kuten: oksidatiivinen fosforylaatio, puriinin basaalikatabolia, tulehduksellisten prosessien aiheuttamat muutokset ja myös katekolamiinikatabolia, mukaan lukien dopamiini.
Happivapaita radikaaleja ovat superoksidin anioninen radikaali, hydroperoksyyli, hydroksyyli ja singletti happi. Näiden radikaalien peroksidointi johtaa vetyperoksidin tai vetyperoksidin muodostumiseen. Vetyperoksidi on reaktiivinen orgaanisia aineita kohtaan, mutta se kykenee vuorovaikutuksessa siirtymämetallien (rauta ja kupari) kanssa, jolloin syntyy reaktiivisin hydroksyyliradikaali. Muodostumisen jälkeen vapaat radikaalit kykenevät korkean epävakauden vuoksi sitoutumaan mihin tahansa biologisen molekyylin osaan. Näihin molekyyleihin kuuluvat myös DNA, proteiinit ja lipidikalvot. Siksi vapaat radikaalit pystyvät myös muuttamaan nukleiinihappoja, tekemään rakenteellisista ja toiminnallisista proteiineista inaktiivisia ja heikentämään membraanien läpäisevyyttä ja pumppaus- ja kuljetusmekanismeja. Vapaiden radikaalien aiheuttaman ongelman poistamiseksi fysiologisissa olosuhteissa soluissa on lukuisia entsymaattisia ja entsymaattisia järjestelmiä, jotka kykenevät estämään vapaiden radikaalien sivuvaikutuksia. Kun puolustusmekanismien ja vapaiden radikaalien muodostumista edistävien tekijöiden välinen tasapaino kuitenkin muuttuu, tuloksena on juuri oksidatiivinen stressi.
Yksi alueista, jotka ovat herkimpiä oksidatiiviselle stressille, on keskushermostoon johtuen korkeasta hapenkulutuksesta ja hapettavien substraattien (monityydyttymättömien rasvahappojen), metalli-ionien (jotka lisäävät radikaaleja reaktioita) ja katekoliamiinien pitoisuudesta. . Kuten ensimmäisessä osassa on kuvattu, mustan aineen tai substanigran neuronit ovat runsaasti dopamiinia. On myös lisättävä, että aivojen antioksidanttisuojaus on heikko; itse asiassa on alhainen glutationipitoisuus (jolla on antioksidanttisia ominaisuuksia) ja E-vitamiini, eikä ole lähes mitään katalaasia (oksidoreduktaasiluokkaan kuuluva entsyymi, joka osallistuu solun detoksifiointiin reaktiivisista happilajeista) . Siksi nämä myrkylliset vauriot voivat nopeuttaa dopaminergisten neuronien etenemistä nigran tasolla.
Huolimatta vapaiden radikaalien teorian antamasta kuvasta Parkinsonin taudin syiden joukossa on myös muita tekijöitä. Näitä ovat solujen vauriot, jotka perustuvat toimintahäiriöön mitokondrioiden tasolla, erityisesti hengityselimien kompleksin I tasolla. Jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että hengitysketjun aktiivisuus yksilön aivoissa on Parkinsoni osoitti kompleksisen I-aktiivisuuden vähenemistä 37%: lla, jolloin monimutkaiset II-, III- ja IV-aktiviteetit eivät muuttuneet. Tämän lisäksi tämä monimutkaisen I aktiivisuuden valikoiva vähentäminen näyttää rajoittuvan mustaan aineeseen ja erityisesti pars compacta.
On myös havaittu, että parkinsonin yksilöiden mustassa aineessa on runsaasti rautaa . Fysiologisissa olosuhteissa neuromelaniini sitoutuu nigraalirautaan sitomalla sen, kun taas Parkinsonin taudin potilaiden neuromelaniini ei tartu nigraalirauhaan. Vapaa rauta aktivoi näin ollen joukon reaktioita, kuten Fentonin reaktion, joka vastaa korkean vetyperoksidin pitoisuuden tuottamisesta, josta muodostuu happivapaita radikaaleja, kuten aiemmin on kuvattu.
Toinen tärkeä ilmiö, joka on otettava huomioon, on eksitotoksisuuden ilmiö . Tämä on hypoteesi, jonka mukaan liiallisina määrinä vapautuneet herätys- aminohapot voisivat indusoida neurodegeneraatiota. Neurotoksisesta aktiivisuudesta vastaava mekanismi johtuisi eksitatoristen aminohappojen sitoutumisesta pääasiassa NMDA-tyyppisiin ionotrooppisiin reseptoreihin. Substraatin ja reseptorin välinen vuorovaikutus stimuloi itse reseptoria, mikä johtaa Ca2 + -ionien tuloon soluun. Tämän jälkeen nämä Ca2 + -ionit kerääntyvät sytoplasman liukoiseen fraktioon, mikä indusoi kalsiumista riippuvien metabolisten prosessien aktivoitumisen.
apoptoosin
Viimeisenä mutta ei vähäisimpänä, myös apoptoosin tai ohjelmoidun solukuoleman ilmiö on yksi mahdollisista Parkinsonin taudin syistä. Apoptoosi on prosessi, joka on geneettisesti ohjelmoitu ja siten fysiologinen. Itse asiassa solut - jotka perustuvat ympäröivään ympäristöön tuleviin signaaleihin - pystyvät hallitsemaan apoptoottisia prosesseja. Neuronien altistuminen tietyille eksogeenisille tai endogeenisille välittäjille voi siten vaikuttaa apoptoosin solukontrolliin indusoimalla sen aktivoitumista ja siten aiheuttaa hermosolun kuoleman. Äskettäin oletettiin, että dopamiini ja / tai sen metaboliitit voivat vaikuttaa Parkinsonin taudin patogeneesiin, koska ne näyttävät kykenevän indusoimaan ohjelmoidun solukuoleman riittämättömän aktivoitumisen.
