Fabryn tauti

yleisyys

Fabryn tauti on harvinainen perinnöllinen geneettinen häiriö, joka johtuu GLA-geenin mutaatiosta.

Kuvio: alfa-galaktosidaasin A rakenne

GLA-geeni sijaitsee X-kromosomilla ja koodaa entsyymiä, jota kutsutaan alfa-galaktosidaasiksi A. Tällä entsyymillä on keskeinen rooli lipidin hajottamisprosessissa, joka tunnetaan nimellä globotriesosylceramide.

Fabry-tautia sairastavilla ihmisillä entsyymi alfa-galaktosidaasi A toimii huonosti; vastaavasti. globotriesosylceramide-molekyylit pyrkivät kumuloitumaan epänormaalisti joidenkin solunsisäisten organellien - lysosomien - sisällä, joilla on vakavia kärsimyksiä mukana oleville soluille.

Fabryn tauti on vastuussa neurologisten, dermatologisten, okulaaristen, gastrointestinaalisten, aivoverenkierto-, munuais- ja sydäntasojen kliinisistä oireista.

Fabryn oireyhtymän diagnosoimiseksi ehdottoman varmalla tavalla sopiva geneettinen testi on välttämätöntä.

Tällä hetkellä ei ole olemassa hoitoja, jotka kykenisivät erityisesti parantamaan Fabryn oireyhtymää, mutta vain oireenmukaista hoitoa (ts. Oireiden lievittämistä).

Näistä oireenmukaisista hoidoista tärkein on entsyymikorvaushoito, johon kuuluu laboratoriossa tuotetun analogin antaminen alfa-galaktosidaasi A -entsyymistä.

Mikä on Fabryn tauti?

Fabryn tauti on perinnöllinen geneettinen sairaus, joka johtuu verisuonten kertymisestä kudoksiin ja elimiin tietyntyyppisessä lipidissä, jota kutsutaan globotriesosilceramidiksi .

Fabryn tauti on sfingolipidoosia ja se on osa ns. Lysosomaalisten varastointiin liittyvien sairauksien heterogeenistä ryhmää.

Sfingolipidoosin ja lysosomaalisen varastoinnin taudin merkitys

Lyhyesti sanottuna lysosomaaliset varastointitaudit ovat noin 50 harvinaisen perinnöllisen sairauden ryhmä, jolla on yhteinen tietyn luokan solunsisäisten organellien toiminta: lysosomit . Tämä toimintahäiriö riippuu entsyymin puutteesta ja johtaa lipidien tai glykoproteiinien epänormaaliin kerääntymiseen itse lysosomeissa, jolloin solutoiminto menetetään.

Silloin spingolipidoosiin, nämä ovat erityisiä lysosomaalisia varastointiin liittyviä sairauksia, joille on tunnusomaista tiettyjen spingolipidien haitallinen kertyminen lysosomeissa.

Sfingolipidi on lipidi, jonka molekyylimuodostukseen liittyy sfingosiinimolekyyli .

Mikä on lysosomien tehtävä?

Lysosomit ovat pieniä vesikkeleitä, jotka tyypillisesti esiintyvät eukaryoottisoluissa, joiden tehtävänä on hajottaa ja hajottaa vieraita molekyylejä, makromolekyylejä tai aineita, jotka eivät enää ole käyttökelpoisia solulle.

Lysosomit voidaan määritellä eukaryoottisen solun ruoansulatusjärjestelmäksi.

Muut Fabryn taudin nimet

Fabryn tauti tunnetaan useilla muilla nimillä, jotka ovat:

Anderson-Fabryn tauti ;
Diffuusi angiokeratoma ;
Alfa-galaktosidaasi A: n puutos .

syyt

Edellytys: ihmisen kromosomipakkauksessa on kaksi sukupuolen kromosomia: X-kromosomi ja Y-kromosomi .

Kaksi erityistä X: n ja Y: n yhdistelmää määrittävät yksilön sukupuolen: XX- yhdistelmän, joka luonnehtii naisten sukupuolta, ja XY- yhdistelmä, joka erottaa miesten sukupuolen .

Fabry-tauti esiintyy GLA-geenin mutaatioiden vuoksi, jotka sijaitsevat X-kromosomilla.

Normaaleissa olosuhteissa (siksi mutaatioiden puuttuessa) tämä geeni koodaa (eli tuottaa) lysosomaalisen entsyymin, jota kutsutaan alfa-galaktosidaasiksi A, jolla on keskeinen rooli edellä mainitun globotriosyyliseramidin, sfingolipidin, hajottamisessa yksinkertaisemmiksi komponenteiksi.

Fabry-tautia sairastavilla ihmisillä mutantti GLA-geeni tuottaa kuitenkin vähemmän alfa-galaktosidaasia A kuin on välttämätöntä, ja tämä edellyttää intaktien (ts. Ei hajotettujen) globotriosyyliseramidimolekyylien asteittaista kerääntymistä lysosomien sisäpuolelle, mikä aiheuttaa vaurioita ja kärsimyksiä mukana olevat solut.

Toisin sanoen, vaikka ihmisillä, joilla on terveellistä GLA: ta, näemme, että globotrytsyyliseramidi hajoaa oikein lysosomeissa, ihmisissä, joilla on mutatoitunut GLA, sama hajoamisprosessi ei riitä täyttämään solun tarpeita, jotka tästä syystä hän on sairas.

Mitkä elimet ja kudokset vaikuttavat eniten GLA-mutaatioihin

Fabry-tautia sairastavilla henkilöillä ihmisen kehon solut, joihin GLA-mutaatiot vaikuttavat eniten, ovat:

Solut, jotka muodostavat verisuonten seinän,
Munuissolut,
Sydänsolut e
Hermoston solut (neuronit).

Nämä tiedot ovat tärkeitä Fabryn tautia kuvaavan oireiden syyn ymmärtämiseksi.

perintö

Fabryn tauti on esimerkki X: hen liittyvästä resessiivisestä perinnöllisestä sairaudesta, kuten hemofilia .

X-kromosomiin liittyvien recesssiivisten perinnöllisten sairauksien erityispiirteenä on, että kaikkien niiden solujen X-kromosomien täytyy olla sama mutatoitu geeni, jotta ne ilmentävät vakavia oireita. Tällä on useita vaikutuksia:

Naiset, joilla on vain yksi X-kromosomi ja jotka esittävät geneettistä mutaatiota, ovat yleensä täydellistä terveyttä (paitsi harvinaisissa tapauksissa), mutta perinnöllisen sairauden kantajia.
Näissä yksilöissä, joita kutsutaan "terveiksi kantajiksi", oireiden täydellinen tai lähes täydellinen puuttuminen johtuu siitä, että terve X-kromosomi kompensoi mutaation X-kromosomin poikkeavaa käyttäytymistä.
Miesten yksilöillä, jotka ovat syntyneet terveen miehen ja terveen kantajan liitosta, on 50% mahdollisuus sairastua. Nämä kohteet perivät X-kromosomin äidiltä ja tämä kromosomi voi olla joko mutaatio tai terve.
Miehillä kuvattua kromosomaalista kompensointiilmiötä ei ole terveillä kantajilla, koska X-kromosomi on vain yksi.
Ainoat sairaat naiset ovat naisia, joilla on molemmat X-kromosomit. Näissä tilanteissa ei kromosomaalista kompensointia ole, ja tilanne on verrattavissa ihmisen X-kromosomiin, joka esittää geneettistä mutaatiota.
On syytä täsmentää, että kahden mutatoidun X-kromosomin läsnäolo naisessa on todellinen harvinaisuus, koska se vaatii epätodennäköistä liitosta sairaan miehen ja terveen kantajan välillä.
Aikaisempien kromosomikorvauksen ja sairaan ihmisen ja terveellisen kantajan välisen liiton epätodennäköisyyden toteamien valojen perusteella X-kromosomiin liittyvät recesssiiviset perinnölliset sairaudet ovat paljon helpommin havaittavissa miespuolisilla henkilöillä.

Fabryn tauti kunnioittaa lähes kaikkia edellä mainittuja seikkoja: ainoa ero, jos haluamme kutsua sitä, koskee terveitä kantajia, jotka osoittavat useammin merkityksettömiä oireita verrattuna siihen, mitä tapahtuu muille perinnöllisille sairauksille tyyppi.

epidemiologia

Fabryn tauti on yksi yleisimpiä lysosomaalisia varastointiin liittyviä sairauksia.

Jos miesten väestön esiintyvyydestä johtuen on melko luotettava arvio (1 tapaus 40 000–60 000 vastasyntyneen kohdalla), koska sen esiintyvyys naisväestössä on hyvin pieni, luotettavia tietoja on hyvin vähän.

Joidenkin maailman eri rotujen leviämiseen liittyvien tutkimusten mukaan näyttää siltä, että Fabryn tauti vaikuttaa kaikkiin maailman etnisiin ryhmiin.

Oireet ja komplikaatiot

Oireellisesta näkökulmasta Fabryn tauti ilmenee varhaislapsuudessa, ja hyvin vähäisiä ilmenemismuotoja on vaikea saada kiinni, joskus jopa kokeneen silmän osalla.

Vuosien mittaan ongelmat ovat entistä ilmeisempiä ja kärsivät kärsivät enemmän; tässä vaiheessa jopa lääkäreiden tunnistaminen on helpompaa.

Fabryn taudin tyypillisiä oireita ja merkkejä ovat:

Kipu raajoissa (kädet ja jalat) ja ruoansulatuskanavan kipu .
Tunnetaan myös nimellä acroparestesia, kipu raajojen ääripäissä näyttää olevan yhteydessä joidenkin perifeeristen hermojen vaurioitumiseen. Toisaalta ruoansulatuskanavan kipu näyttäisi johtuvan ruoansulatuskanavan elimiä toimittavien verisuonten toimintahäiriöstä;
Tummat kohdat iholla . Nämä paikat näkyvät klustereissa ja niitä kutsutaan angiokeratomeiksi ;
Anhidroosi, joka on kyvyttömyys erittää hiki tai hypohydroosi, joka on hikoilun epänormaali väheneminen;
Sarveiskalvon opasiteetti . Fabry-tautia erottava sarveiskalvon opasiteetti, joka tunnetaan myös nimellä sarveiskalvon verticillata, ei vaaranna potilaan visuaalisia kykyjä;
Kuulo-ongelmat . Näiden joukossa ovat tinnitus ja tietty kuurous;
Huimaus ;
Pahoinvointi ;
Toistuva väsymys ;
Ripuli .

Kuva: angiokeratoma Fabryn oireyhtymässä olevalla potilaalla.

Fabryn taudin komplikaatiot

Edistyneessä vaiheessa Fabry-taudissa on yleensä tärkeitä anatomisia elimiä ja rakenteita, kuten munuaisia, sydän- ja aivoverisuonia, jotka aiheuttavat niille vahinkoa ja heikentävät niiden toimintaa.

Fabryn taudin aiheuttamat munuaisten, sydän- ja aivoverisuonten tärkeimmät seuraukset ovat:

Sydänsairaudet, kuten sydäninfarkti, sydämen rytmihäiriöt, valvulopatiat, rajoittava kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta jne. Ne ovat seurausta globotriesosilceramidin massiivisesta kertymisestä sydämen soluihin ja johtavat usein kuolemaan.
Munuaisten vajaatoiminta . Samoin kuin sydänsairauksien tapauksessa, se johtuu globotriesosylceramidin massiivisesta kertymisestä munuaissoluihin ja on tärkeä kuolinsyy.
Esiintyminen altistumiseen tromboosiin, aivohalvaukseen, ohimeneviin iskeemisiin hyökkäyksiin jne.

Fabryn taudin kaikkien oireiden, oireiden ja komplikaatioiden täydellinen kokoelma
Neurologiset oireet	Acroparestesia; voimattomuus; Lämmön, kylmyyden ja liikunnan suvaitsemattomuus; Kuulon heikkeneminen ja korvan tinnitus.
Ihotautilääkkeet	angiokeratomas; Vähentynyt hikoilu (hypohydroosi) tai hikoilu (anhidroosi).
Ruoansulatuskanavan oireet	Postprandiaalinen kipu, vatsakrampit, pahoinvointi ja ripuli; Ruoansulatuskanavan ahdistus.
Silmien ilmentymät	Cornea verticillata; Sidekalvon ja verkkokalvon alusten vaurioituminen ja linssin läpinäkymät.
Aivoverenkierron oireet	verisuonitukos; Väliaikaiset iskeemiset hyökkäykset; hemipareesi; Vertigo / epävakauden tunne; Aivohalvaus.
Sydämen ilmenemismuodot	Vasemman kammion hypertrofia; Suorita viat; rytmihäiriöt; Eteinen hypertensio; sepelvaltimotauti; Angina pectoris; Valvulopatiat (erityisesti mitraalinen vajaatoiminta); hengenahdistus; Sydäninfarkti.
Munuaisten ilmenemismuodot	Proteinuria ja isostenuria; Muutokset tubulaariseen reabsorptioon, eritykseen ja erittymiseen; Veren urea; Munuaisten vajaatoiminta.

diagnoosi

Fabryn tauti on vaikea diagnosoida, erityisesti potilaan elämän ensimmäisellä vuosikymmenellä.

Yleisesti ottaen Fabryn taudin oikean diagnoosin laatimiseksi ovat seuraavat perustavanlaatuiset tekijät: perusteellinen fyysinen tutkimus, huolellinen historia, potilaan perheen historia, entsymaattinen määritys alfa-galaktosidaasi A: n aktiivisuuden mittaamiseksi. leukosyytit ja geneettinen testi.

Jälkimmäinen on diagnostiikkatesti, joka poistaa epäilyt, mikäli epäillään, ja joka mahdollistaa mutaation täsmällisten merkitysten määrittämisen GLA-geeniä vastaan.

terapia

Fabry-taudin hoito koostuu korvaavasta entsyymihoidosta, johon sisältyy alkuperäisen puuttuvan entsyymin, nimittäin alfa-galaktosidaasi A: n, laboratoriossa muodostaman kopion antaminen potilaalle.

Siten entsyymikorvaushoidon tarkoituksena on tarjota potilaille jotain, joka pystyy jäljittelemään normaalin fysiologisen entsyymin toimintoja.

Entsyymikorvaushoito, jota tutkittiin Fabryn taudin varalta, ei salli jälkimmäisen hoitoa - valitettavasti GLA-mutaatio säilyy koko elämän ajan, mutta mahdollistaa koko oireiden lievityksen (erityisesti kipu) hyvällä tuloksiin. Lisätietoja on lääkesivuilla:

Fabrazyme
Replagal
Galafold

Muut hoidot

On hyvin yleistä, että lääkärit määrittelevät entsyymikorvaushoidon lisäksi:

Särkylääkkeiden antaminen;
Lääkkeiden ottaminen maha-suolikanavan ongelmia vastaan;
Veren ohennuslääkkeiden ja lääkkeiden antaminen sydämen rytmin normalisoimiseksi;
Farmakologinen hoito hypertensiota vastaan;
Dialyysihoidon.

Vakavan munuaisten vajaatoiminnan läsnä ollessa emäkset voisivat olla olemassa munuaisensiirron turvaamiseksi.