Yksi ihmiskunnan historian tappavimmista epidemioista oli 1347-luvun musta rutto . Kolmen tai neljän vuoden aikana epidemia saavutti vaikuttavan kuolleisuuden; vain ajattele, että Eurooppa menetti jotain 30–50% sen väestöstä. Provencessa 50–75 prosenttia väestöstä kuoli, Englannissa lähes 60 prosenttia.
Historiallisesti mustan ruttoepidemian alkuperän takana on totaarien ja genotien välinen ristiriita, joka pidettiin Caffassa, nykyisessä Feodosijalla Krimissä, vuonna 1347. Epidemian puhkeaminen aiheutti monia uhreja tataari sotilaiden joukossa, jotka heittivät ruumiit seinien ulkopuolelle katapultit, jotka saastuttavat kristityt. Genoolaisten uudisasukkaiden nopea reaktio ruumiiden heittämiseen mereen oli vähän hyötyä: musta rutto oli nyt tullut kaupunkiin.
Rutto meni myös laivoihin ja heidän miehistöönsä, ja kaupankäynti vaihtoi epidemian ensin Messinassa, sitten Pisassa ja Genovassa. Muutaman kuukauden kuluessa musta rutto levisi nopeasti koko Euroopassa.
Musta rutto esiintyi kahdessa muodossa:
- niin sanottua kupliruttoa leimasi suurten pustuloiden (bubo) esiintyminen, erityisesti aksilla ja nivus. Kuolema johtui sisäisestä verenvuodosta, sydämen verenkierron vajaatoiminnasta tai munuaisten komplikaatioista;
- pulmonaalinen rutto toisaalta peitti ruumiin suurilla mustilla pisteillä ja johti kuolemaan akuutin keuhkopöhön vuoksi
