geneettisiä sairauksia

I.Randin metakromaattinen leukodystrofia

yleisyys

Metakromaattinen leukodystrofia on harvinainen neurodegeneratiivinen sairaus, joka esiintyy pääasiassa lapsuudessa.

Se on patologia, jonka vanhempien (terveiden kantajien) lapsille lähettämä geneettinen mutaatio on aiheuttanut autosomaalisesti . Kliinisen kuvan vakavuus liittyy yleensä siihen ikään, jolloin tauti esiintyy. Yleensä mitä nopeammin tauti esiintyy, sitä vakavampi tila on. Valitettavasti monissa tapauksissa tauti alkaa vasta lapsuudessa ja eloonjäämisen toiveet ovat melko alhaiset, koska ei ole olemassa lopullisia parannuksia, jotka voivat täysin torjua metakromaattista leukodystrofiaa. Onneksi tutkimus etenee tähän suuntaan, ja voimat keskittyvät geeniterapia voisi olla arvokas työkalu potilaan selviytymisen varmistamiseksi.

Mikä se on?

Mikä on metakromaattinen leukodystrofia?

Metakromaattinen leukodystrofia on progressiivinen neurodegeneratiivinen sairaus, joka on osa suurta lysosomaalisten tautien ryhmää. Patologialle on tunnusomaista sulfatidien (tai sulfatidien) kertyminen kehon eri kudoksissa ja erityisesti myeliinikuoren tasolla, joka peittää hermosolujen aksonit (eli hermostossa).

Metakromaattinen leukodystrofia on autosomaalinen resessiivinen tauti ; tämä tarkoittaa sitä, että vanhemmilla (terveillä kantajilla, joita sairaus ei vaikuta) on 25% mahdollisuus siirtää tauti lapsilleen, 25%: n mahdollisuus saada terveitä lapsia ja 50%: n mahdollisuus saada terveitä lapsia.

Syventäminen: lysosomaaliset ja sulfatidit

  • Lysosomaaliset sairaudet - tai, tarkemmin sanottuna, lysosomaaliset varastointitaudit - ovat patologioita, joille on tunnusomaista lysosomien, erityisesti solujen aineenvaihdunnassa syntyvien aineiden hajoamisesta ja kierrätyksestä vastuussa olevien solujen organellien, muuttuminen. Lysosomaalisten sairauksien ryhmään kuuluu noin 50 erilaista tautia.
  • Sulfatidit ovat galaktoserebrosidien rikkihappoestereitä (tiettyjä glykolipidityyppejä), joita esiintyy pääasiassa myeliinikuoressa, jota tuottavat keskushermoston oligodendrosyytit ja perifeerisen hermoston Schwann-solut. Sen lisäksi, että sulfatidit ovat osa myeliinikuoren koostumusta, ne suorittavat lukuisia muita toimintoja ja ovat osallisia hermosolujen pehmeyden mekanismeihin, muistiin ja glia-aksonisolujen vuorovaikutuksiin. Sulfatidien metabolian muutokset liittyvät erilaisiin sairauksiin, joista löytyy myös metakromaattista leukodystrofiaa.

Erilaiset metakromaattisen leukodystrofian muodot

Riippuen taudin vakavuudesta ja iästä, jolla se ilmenee, on mahdollista erottaa neljä erilaista metakromaattisen leukodystrofian muotoa:

  • Myöhäinen infantilinen muoto, se esiintyy 6 kuukauden ja 2 vuoden iän välillä;
  • Varhainen nuorten muoto, se esiintyy 4–6-vuotiaana;
  • Myöhäinen nuorten muoto, alkamisaika on 6–12 vuotta;
  • Aikuisten muoto, se syntyy 12 vuoden iän jälkeen.

Nuoret ja infantiliset muodot edustavat vakavimpia metakromaattisen leukodystrofian muotoja, joilla on traagisia vaikutuksia. Valitettavasti myöhäis-imeväisten muoto on yleisin.

syyt

Mitkä ovat metakromaattisen leukodystrofian syyt?

Metakromaattisen leukodystrofian syyt sijaitsevat geneettisessä mutaatiossa, joka sijaitsee kromosomissa 22 geenin tasolla, joka koodaa lysosomaalista entsyymiä aryylisulfataasia A ( ARSA-geeni ), joka on osallisena sulfatidien metaboliassa ja hajoamisessa. Ollakseen oikeudenmukainen, ei ole olemassa yhtä geneettistä mutaatiota, joka kykenee laukaisemaan metakromaattista leukodystrofiaa, mutta ARSA-geenin lukuisia mutaatioita on tunnistettu, jotka voivat aiheuttaa taudin.

Edellä mainittujen geneettisten mutaatioiden vuoksi potilailla on enemmän tai vähemmän merkitsevä aryylisulfataasi A -vajaus, joka johtaa sulfatidien kertymiseen elimistöön; kumuloituminen, joka on paikallistettu ennen kaikkea hermosoluissa olevaan myeliinikalvoon, mutta myös munuais- ja sappirakon tasolla.

Koska sulfatidit kertyvät keski- ja perifeeriseen hermostoon, näemme hermosolujen demyelinaation ja potilaiden motoristen ja kognitiivisten toimintojen menetyksen.

Tiesitkö, että ...

Joissakin harvinaisissa metakromaattisen leukodystrofian tapauksissa vastuussa oleva geneettinen mutaatio ei ollut lokalisoitu ARSA-geenille, vaan eri geenillä, joka koodaa sulfatidin metabolian perusaktivaattoria. Näissä tapauksissa puhumme paremmin aktivaattorin puutteen aiheuttamasta metakromaattisesta leukodystrofiasta . Siksi potilailla, joilla on tämä mutaatio, aryylisulfaatti A: n aktiivisuus on normaali, mutta sulfatideja ei hajota - siksi ne kerääntyvät - edellä mainitun aktivaattorin puuttumisen vuoksi.

oireet

Oireet ja metakromaattisen leukodystrofian kliiniset ilmenemismuodot

Metakromaattisen leukodystrofian oireet ja kliiniset ilmenemismuodot voivat olla enemmän tai vähemmän vakavia riippuen potilaalle vaikuttavasta muodosta (myöhäinen lapsi, varhainen nuoruus, myöhäinen nuoruus, aikuinen).

Joka tapauksessa potilaat ilmoittavat kaikissa muodoissa moottorin ja neurokognitiivisten toimintojen asteittaisen heikkenemisen siihen saakka, kunnes tauti ilmenee. Valitettavasti diagnoosi ei ole aina ajankohtainen, koska oireet voivat ilmetä hienovaraisesti ja kehittyä hitaasti. Kuten useaan otteeseen toistettiin, myöhästyneen lapsen ja nuorten muodot ovat vakavimpia, sekä oireiden osalta että taudin kulun ja lopputuloksen osalta - valitettavasti pahaenteinen.

Seuraavat ovat tärkeimmät oireet, ilmenemismuodot ja kliiniset oireet, jotka kuvaavat metakromaattisen leukodystrofian jokaista muotoa.

Myöhäinen infantilinen muoto

Tämä metakromaattisen leukodystrofian muoto on yleisin ja luultavasti vakavin. Sille on tunnusomaista merkittävä sulfatiduria ( sulfatidien esiintyminen virtsassa) ja hermojen johtumisen huomattava väheneminen ; aryylisulfaatti A: n aktiivisuus on erittäin vähäinen tai jopa poissa . Tämä metakromaattisen leukodystrofian muoto ilmenee yleensä ajanjaksona, jonka aikana lapsi alkaa kulkea (kuuden kuukauden ja kahden vuoden välisenä aikana), jossa oireet, kuten kävelyvaikeudet, hypotonia ja optinen atrofia . Sairaus etenee moottorin regressiolla, jota seuraa kognitiivisten toimintojen menetys . Potilaat, jotka kärsivät myöhäis-infantilaisesta muodosta, menettävät asteittain kyvyn kävellä ja puhua, vaikka he voivat silti kommunikoida silmäliikkeen, itkun tai naurun kautta. Kun tauti etenee, olemme kuitenkin todistamassa kommunikaatio- ja liikkumiskyvyn menetystä: lapset kamppailevat silmiensä siirtämisessä ja niellä on nielemisvaikeuksia ja hengitysvaikeuksia. Valitettavasti muutaman vuoden kuluessa ensimmäisistä oireista potilas kuolee.

Nuorisomuodot

Metakromaattisen leukodystrofian muotoja on kaksi: nuoret ja varhaiset muodot, jotka esiintyvät vastaavasti neljän ja kuuden vuoden välillä ja kuuden ja kahdentoista vuoden välillä. Myös tässä tapauksessa esiintyy sulfatiduriaa ja aryylisulfaatti A -entsyymin aktiivisuuden vähenemistä, mikä näyttää kuitenkin olevan vähemmän merkitsevää kuin myöhäisessä infantilisessa muodossa.

Nuorten muodot ilmenevät pysäyttämällä psyykkistä kehitystä, joka seuraa moottorin regressiota, johon usein liittyy oireita, kuten ataksiaa ja kouristuksia .

Nuorten muodot etenevät hitaammin kuin myöhäinen infantilinen muoto, mutta nämä ovat kuitenkin hyvin vakavia olosuhteita, joilla on traagisia vaikutuksia. Tässä suhteessa arvioidaan, että useimmat metakromaattisen leukodystrofian nuorten muotojen potilaat kuolevat ennen 20-vuotiaita.

Aikuisten muoto

Metakromaattisen leukodystrofian aikuinen muoto tapahtuu yleensä 12 vuoden iän jälkeen, joskus jopa 15-16 vuoden kuluttua. Alku on hienovarainen niin paljon, että diagnoosi tehdään usein vain aikuisuudessa. Eteneminen on hitaampaa kuin pikkulasten ja nuorten muodot, mutta sille on edelleen tunnusomaista motoristen ja neurokognitiivisten kykyjen asteittainen häviäminen .

Jopa aikuisen muodolle on tunnusomaista sulfatiduria, vaikka se näyttää olevan selvästi vähemmän merkittävää kuin infantilisessa muodossa. Mitä tulee aryylisulfaatti A: n aktiivisuuteen aikuisen muodossa, on yleensä jäännösentsyymiaktiivisuus .

diagnoosi

Miten voit diagnosoida metakromaattista leukodystrofiaa?

Metakromaattisen leukodystrofian diagnoosi tehdään lapsella esiintyvien oireiden perusteella sekä instrumentaalisten että laboratoriokokeiden perusteella, kuten:

  • Aryylisulfaatti A: n entsymaattisen aktiivisuuden annostus;
  • Sulfatidien annostus, joka ei metaboloidu virtsassa;
  • Geneettiset testit mutaatioiden havaitsemiseksi ARSA-geenissä;
  • Hermon johtumisnopeuden mittaaminen (itse asiassa potilailla, joilla on metakromaattinen leukodystrofia, hermon johtumisnopeus pienenee);
  • Tomografia ja magneettinen resonanssi, jonka ansiosta on mahdollista korostaa leukodystrofioille tyypillisten aivojen valkoisessa aineessa esiintyvien poikkeavuuksien esiintymistä.

Metakromaattisen leukodystrofian synnytystä edeltävä diagnoosi

Taudin prenataalinen diagnoosi voidaan tehdä niissä tapauksissa, joissa raskauden katsotaan olevan vaarassa, kuten tapahtuu esimerkiksi metakromaattisen leukodystrofian perheen anamneesissa. Taudin synnynnäinen diagnoosi voidaan tehdä amniocentesis tai villocentesis .

Metakromaattisen leukodystrofian terveiden kantajien tunnistaminen

Aryylisulfaatti A: n entsymaattisen aktiivisuuden määrittämisen testaus ei ole vain hyödyllinen sairauksien diagnosoimiseksi potilailla, vaan se voi olla myös hyödyllinen terveiden kantajien tunnistamiseksi riskiryhmissä. Samasta syystä on myös mahdollista suorittaa tiettyjä geneettisiä testejä.

Ymmärtäminen, onko henkilö terveellinen kantaja vai ei, on hyvin tärkeää, koska tällä tavalla on mahdollista tietää, onko sinulla riski, että geneettinen mutaatio siirtyy lapsillesi.

Mahdollinen parannuskeino

Onko parannuskeino metakromaattista leukodystrofiaa varten?

Valitettavasti tällä hetkellä ei ole olemassa lopullista parannusta metakromaattisen leukodystrofian hoitoon, ja nykyisin potilaille tarjotut hoidot ovat enimmäkseen tukevia ja oireenmukaisia .

Joissakin valituissa tapauksissa myöhäisikäisillä tai nuorten muotoisilla potilailla on mahdollista harkita mahdollisuutta suorittaa luuytimen tai napanuoran kantasolunsiirto, jotta yritettäisiin palauttaa neurokognitiiviset toiminnot. Kuitenkin - hyvin monimutkaisen menettelyn lisäksi - luuydinsiirron tehoa metakromaattisessa leukodystrofiassa ei ole taattu.

Tulevaisuuden toiveet metakromaattiselle leukodystrofialle: geeniterapia

Metakromaattisen leukodystrofian hoidossa tutkitaan parhaillaan geeniterapian käyttöä. Tämän erityyppisen hoidon tarkoituksena on hoitaa geneettisiä sairauksia, kuten metakromaattista leukodystrofiaa, lisäämällä "oikea" ja mutantti geneettinen materiaali potilaan soluihin.

Tässä mielessä Italiassa, vuonna 2010, Milanossa San Raffaele-Telethon-instituutissa, tehtiin mielenkiintoinen lähestymistapa, joka perustuu geeniterapiaan. Tässä kehitetyssä terapeuttisessa protokollassa tarjotaan kantasolujen kerääminen potilaan luuytimestä, geneettisen materiaalin korjaus laboratoriossa ottamalla käyttöön vektori, joka sisältää ei-mutatoitua geeniä (määritelty " terapeuttiseksi geeniksi "), ja uudelleen käyttöön ottaminen. solut potilaassa. Kyseessä olevassa tutkimuksessa oli mukana useita potilaita, sekä oireita edeltävässä vaiheessa että taudin alkuvaiheessa (ensimmäisten oireiden ilmentyminen). Potilaiden hoito pre-oireisessa vaiheessa oli mahdollista, koska tauti todettiin varhaisessa vaiheessa, koska se oli läsnä samojen potilaiden vanhemmissa sisaruksissa.

Saadut tulokset olivat erittäin rohkaisevia kahdeksalle potilaalle, jotka olivat saaneet pre-oireista vaihetta ja jotka ovat hyötyneet merkittävästi geeniterapian hoidosta (taudin puhkeamisen ehkäiseminen tai sen etenemisen pysäyttäminen). Potilaille, joilla oli jo metakromaattisen leukodystrofian ensimmäiset oireet, saadut tulokset olivat vaihtelevampia ja siksi tarvitaan yksityiskohtaisempia tutkimuksia sen määrittämiseksi, voiko geeniterapia olla tehokas jopa taudin alkamisen jälkeen.

Geeniterapia näyttää kuitenkin olevan ainoa terapeuttinen lähestymistapa, joka pystyy tarjoamaan konkreettista toivoa potilaille, joilla on metakromaattinen leukodystrofia.