Secret-sekretaasi-inhibiittorit
Kuten edellä on kuvattu (katso edellinen artikkeli), A-prekursoriproteiinin (APP) proteolyyttinen hajoaminen välittyy amyloidogeenisen reitin ensimmäiseen läpikulkuun osallistuneen p-sekretaasin välityksellä (myöhemmin näimme y-secretat puuttuvan). Siksi β-sekretaasi edustaa myös potentiaalista terapeuttista kohdetta. Tällä hetkellä tutkitaan kaksi lääkettä, joita käytetään tyypin 2 diabeteksen, roglitazonin ja pioglitatsonin hoitoon lievän tai kohtalaisen Alzheimerin taudin varalta, vaikka kliiniset tutkimukset eivät ole vielä osoittaneet hyödyllisiä vaikutuksia. Erityisesti rosiglitatsoni, joka tunnetaan paremmin nimellä Avandia®, on oraalinen hypoglykeeminen aine, joka stimuloi PPAR-y-reseptoria (peroksisomeproliferoitunutaktivoitu reseptori-y). Alzheimerin taudissa Avandia kykenee edistämään Ap42: n tasojen vähenemistä (yksi fragmenteista, jotka muodostuvat APP: n proteolyyttisestä leikkauksesta, joka on mainittu Alzheimerin taudin patogeneesiä koskevassa luvussa). Pienessä tutkimuksessa henkilöistä, joilla oli lievä Alzheimerin tauti, Avandiaa saaneilla potilailla oli 4–6 kuukauden hoidon jälkeen suurempi kognitiivinen suorituskyky kuin lumelääkeryhmässä. On huomattava, että tyypin 2 diabetes, insuliinin aineenvaihdunta ja Alzheimerin tauti liittyvät monin tavoin. Itse asiassa epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Alzheimerin taudin kehittymisriski on lisääntynyt yksilöillä, joilla on tyypin 2 diabetes. rosiglitatsoni on hyvin siedetty, ja haittavaikutusten esiintymistiheys hoitoryhmissä ei eronnut lumelääkeryhmissä havaitusta. Rosiglitatsonin käyttöön liittyvistä merkittävimmistä sivuvaikutuksista on raportoitu turvotusta. Rosiglitatsoni on kuitenkin tutkittavana oleva lääke sen haittavaikutuksille sydän- ja verisuonijärjestelmälle. Tästä syystä EMA: n (Euroopan lääkevirasto) tarkistuksen jälkeen AIFA (Italian lääkevirasto) on kieltänyt kaikkien rosiglitatsonia sisältävien erikoisuuksien myynnin Italiassa. Yhdysvalloissa se on kuitenkin edelleen markkinoilla, mutta siihen sovelletaan huomattavia rajoituksia. Toinen PPAR-y: n agonisti, pioglitatsoni, joka tunnetaan paremmin sen kauppanimellä Actos®, testataan potentiaalisena lääkkeenä Alzheimerin taudissa. Rosiglitatsoniin verrattuna pioglitatsonilla on vähemmän haittavaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään. Tämä lääke näyttää kuitenkin liittyvän virtsarakon syöpään ja tästä syystä se on poistettu joissakin maissa, kuten Ranskassa, kun taas muissa maissa sen käyttö edellyttää reseptiä ja käyttöä koskevia rajoituksia.
Alfa-sekretaasi-stimulaattorit
Ennen kuin kuvataan joitakin lääkkeitä, jotka toimivat a-sekretaasien stimuloijana, on syytä mainita, että alfa-sekretaasi on osa APP: n (amyloidiprekursoriproteiini) vaihtoehtoista metabolista reittiä, jota kutsutaan ei-amyloidogeeniseksi reitiksi. Tällä tavalla alfa hajoaa APP: n, joka johtaa liukoisen N-terminaalisen fragmentin ja transmembraanisen C-terminaalisen fragmentin muodostumiseen. Tämän jälkeen y-sekretaasi hajoaa jälkimmäisessä kahdessa muussa ei-toksisessa fragmentissa.
On osoitettu, että kaksi proteiinia ADAM 10 ja ADAM 17, jotka kuuluvat metalloproteinaasi- ja disintegriiniperheeseen, ovat vastuussa a-sekretaasiaktiivisuudesta. Siten a-sekretaasin stimulaatio ja sen seurauksena tapahtuva APP: n ei-amyloidogeenisen reitin edistäminen edustaa lisäpotentiaalista terapeuttista strategiaa, joka perustuu tällä hetkellä aiemmin kuvattujen M1-tyyppisten muskariinireseptoriagonistien käyttöön. Etazolaatin on osoitettu olevan lääke, joka kykenee stimuloimaan a-sekretaasia. Se toimii y-aminovoihappo-reseptorin (GABA) modulaattorina.
On tunnettua, että Alzheimerin taudin etenemisen myötä alfa-sekretaasin amyloidiprekursoriproteiinin (APP) tasolla tapahtuva proteolyyttinen leikkaus vähenee huomattavasti, jolloin kognitiiviset vauriot lisääntyvät. Tämä APP: n pilkkominen tapahtuu Ap-segmentissä, mikä estää amyloidogeenisten fragmenttien muodostumisen ja johtaa sen sijaan sAPPa: n, liukoisen fragmentin, joka on neurotrofinen ja pro-kognitiivinen, muodostumiseen. Joissakin tutkimuksissa on havaittu, että etatsolaatin pienet konsentraatiot stimuloivat sAPPa: n muodostumista eläinmallien neuroneissa, mikä osoittaa, että etatsolaatti on myös neuroprotektiivinen lääke.
Tulehduskipulääkkeet
Tulehduskipulääkkeet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet). On havaittu, että NSAID-yhdisteillä on potentiaalinen inhiboiva vaikutus myrkyllisten Ap-fragmenttien tuotantoon, mutta ne voivat myös torjua Alzheimerin taudille ominaisia tulehdusprosesseja, kuten komplementin aktivoitumista, kemokiinien ilmentymistä, sytokiinituotantoa ja typpioksidia. Siksi NSAID: t voivat myös aikaansaada suojaavan vaikutuksen Alzheimerin tautia vastaan sekä vähentämällä Ap42: n (myrkyllisen) fragmentin tuotantoa että inhiboimalla tulehdusmekanismeja, joihin liittyy myös astrosyyttien ja mikrogliaatin aktivoituminen. Joissakin tarkkailututkimuksissa havaittiin, että NSAID-lääkkeitä käyttävillä henkilöillä oli alzheimerin taudin riski pienentynyt, vaikka tämä johtui hoidon kestosta ja harkitsi, missä elämänvaiheessa ne otettiin. Niistä NSAIDista, joita on analysoitu Alzheimerin taudin ennaltaehkäisyssä, on naprokseeni ja selekoksibi . Nämä kaksi lääkettä eivät kuitenkaan johtaneet kognitiivisiin parannuksiin vanhemmilla potilailla. Lisäksi osoitettiin, että selekoksibin käyttö lisäsi sydän- ja verisuoniriskiä, joten sen käyttö keskeytettiin alkuvaiheessa. Ibuprofeenia on myös testattu Alzheimerin taudin ehkäisemiseksi, mutta sen käyttö ei ole osoittanut kognitiivisen suorituskyvyn merkittävää paranemista.
Yhdisteet, jotka vaikuttavat tau-proteiiniin
Tau-proteiini on vastuussa neurofibrillisten tangleiden muodostumisesta, jotka ovat Alzheimerin taudin p-amyloidilevyjen kerääntymisen yhteydessä tunnettuja tunnusominaisuuksia. Normaaleissa olosuhteissa tau on osa hermosoluja. Tämän proteiinin epänormaali ja liiallinen fosforylaatio suosii sen aggregaatiota pariksi muodostetuissa kaksoiskierteisissä säikeissä, jotka kertyvät solunsisäiseen tasoon muodostaen neurofibrillisia tangleja. Jälkimmäiset edistävät sytoskeletaalista rappeutumista ja neuronaalista kuolemaa. Tällä hetkellä potentiaaliset yhdisteet, jotka vaikuttavat hyperfosforyloidun tau-proteiinin kerääntymiseen, sisältävät kinaasin inhibiittoreita, jotka edistävät fosforylaatiota. Näitä kinaaseja ovat GSK-3 (glykogeenisyntaasi-kinaasi-3) ja CDK-5 (sykliiniriippuva kinaasi-5). Tähän mennessä muutamia tähän ryhmään kuuluvia aineita on kuitenkin testattu ihmisillä. GSK-3: ta inhiboivien molekyylien joukossa on esimerkiksi litiumhydrokloridia, jota käytetään joihinkin mielenterveyshäiriöihin. Alzheimerin taudin osalta on havaittu, että litiumin krooninen anto aiheuttaa tau-proteiinin hyperfosforylaation vähenemisen ja johtaa myös kognitiivisen suorituskyvyn paranemiseen.
Valproiinihappo, toinen lääke, pystyi myös estämään GSK-3: ta. Yleensä valproiinihappoa käytetään epilepsian hoidossa, mutta viime aikoina joukko englantilaisia tutkijoita on hypoteesoinut, että tämä yhdiste kykenee kääntämään Alzheimerin taudin alkuvaiheet. Eläinmalleissa tehtyjen kokeiden jälkeen, jotka osoittivat, miten valproiinihapon antaminen paransi muistia ja johti plakin muodostumisen vähenemiseen, tiedeyhteisö on myös alkanut kokeilla Alzheimerin tautia sairastavia henkilöitä.
Toinen mielenkiintoinen yhdiste näyttää olevan metyleenisinisä, yhdiste, joka tunnetaan hyvin laboratoriokäytännössä, koska sitä käytetään yleisesti solu- ja kudosvärinä. Lääketieteellisessä käytännössä sen käyttö liittyy kuitenkin suuhaavojen ja kystiitin käyttöön, kun taas keittiössä sitä käytetään väriaineena. Havaittiin, että Rennen kauppanimellä tunnetun metyleenisinisen oraalinen anto hidasti muistin pahenemista yksilöillä, joilla oli Alzheimerin tauti.
Metyleenisinisellä näyttää sen vuoksi olevan anti-tau-ominaisuuksia, mikä estää neurofibrillisten tangleiden muodostumisen, jotka on saatu tau-proteiinin epänormaalista fosforylaatiosta, ja kun niitä annetaan Alzheimerin tautia sairastaville henkilöille, se saa aikaan neuronaalisen rappeutumisen stabiloitumisen.
