Skitsofreniaan liittyvät geenit
Tällä hetkellä skitsofreniaan liittyvät geenit ovat COMT (katekoli-O-metyylitransferaasi; NRG1 (neureguliini 1) ja DISC 1 (häiriintynyt skitsofreniassa 1). Jotkin tärkeimmistä geeneihin liittyvistä ominaisuuksista selitetään lyhyesti.
- COMT on geeni, joka koodaa katekolamiineja hajottavaa entsyymiä. Se ilmaistaan suurina pitoisuuksina prefrontaalisessa aivokuoressa ja hippokampuksessa, tarkemmin extra-synaptisessa tilassa. Koska dopamiinin hermoston välittäjäaineen kuljettajat ovat prefrontaalisen kuoren tasolla harvat, on oletettu, että COMT: n tehtävänä on kompensoida dopamiinia prefrontaalisessa aivokuoressa. Jotkut tutkimukset ovat myös osoittaneet, että yksittäinen nukleotidipolymorfismi COMT-geenissä aiheuttaa entsyymiaktiivisuuden vähenemisen aivoissa ja lymfosyyteissä. Tämä entsyymiaktiivisuuden väheneminen johtaa korkeampaan dopamiinitasoon prefrontaalisessa kuoressa.
- NRG1: llä ja sen ERB4-reseptorilla on erittäin tärkeä rooli keskushermoston kehittymisessä. Erityisesti ne näyttävät olevan tärkeitä parvalbumiinia sisältävien GABAergisten interneuronien muodossa. Ei vain, että postnataalisessa jaksossa on havaittu, että NRG1: llä on tärkeä rooli plastisuudessa glutamatergisten synapsien yhteydessä ja että se osallistuu myös oligodendrosyyttien erilaistumiseen.
- DISC1 on ankkurointiproteiini, jossa on useita toimintoja. Se osallistuu prosesseihin, kuten hermosolujen esiasteiden lisääntymiseen, erilaistumiseen ja dendriittiseen arborisoitumiseen. Prefrontaalisen kuoren tasolla se vaikuttaa verbaaliseen juoksevuuteen.
Keskushermostohäiriöt
Kuvattujen geneettisten muutosten ohella on myös havaittu, että aivojen tasolla skitsofrenian sairastuneilla henkilöillä on muutoksia niiden rakenteessa ja toiminnassa.
- Pyramidaaliset neuronit edustavat noin 75% hermosoluista. Ne ovat neuroneja, jotka käyttävät glutamaattia, excitatory neurotransmitteriä, jotka ovat tärkeitä kognitiivisten toimintojen oikean suorittamisen kannalta. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet anatomisten muutosten läsnäolon näiden neuronien tasolla; esimerkiksi skitsofreniapotilaiden dendriittisten piikkien, lyhyempien dendriittien ja huonon arborisaation väheneminen verrattuna terveeseen kohteeseen. Tämä on johtanut siihen hypoteesiin, että skitsofrenian sairastuneella yksilöllä on alentuneita eksitatorisia sisäänmenoja ja siten muutoksia glutamaattijärjestelmän tasolla.
- GABAergiset interneuronit, jotka käyttävät GABA: ta, inhiboiva neurotransmitteri, muodostavat noin 25% cortex-neuroneista. Ne säätelevät pyramidisten hermosolujen aktiivisuutta. Nyt tiedetään, että skitsofreniassa on muutos GABAergisilla inhibiittoreilla hermosolussa. Erityisesti dokumentoidaan GAD67: n tasojen alentaminen, joka on pääentsyymi, joka syntetisoi GABA: ta.
- Aksonit, jotka ovat peräisin talamuksen neuroneista ja keskipitkän dopaminergisista neuroneista, moduloivat pyramidisten hermosolujen ja GABAergisten interneuronien aktiivisuutta. On osoitettu, että skitsofreniset yksilöt osoittavat dopaminergisen signaalin vähenemistä, joka voi johtua joko aksonien määrän vähenemisestä tai dopamiinin vähentyneestä synteesistä, ja on myös oletettu, että dopamiinin heikentynyt saatavuus voi riippua muutoksesta COMT-geenitasolla, joka vastaa dopamiinitasoista aivokuoressa.
Koska työmuistiin liittyvät puutteet näyttävät olevan kyseessä olevan patologian erityinen piirre, on loogista, että pyrkimys ymmärtää hermosolukkeeseen vaikuttavien muutosten luonnetta voi olla hyödyllistä uusien molekyylien kohteiden tunnistamiseksi.
Viime aikoina on edellä mainittujen klassisten neurotransmitterijärjestelmien lisäksi osoitettu, että muita signalointijärjestelmiä voidaan myös muuttaa skitsofreniassa. Näiden joukossa kinureenihapon synteesistä vastaava kinureniinireitti näyttää olevan tärkeä rooli. Todennäköisesti kinureenihapon on osoitettu olevan suurina pitoisuuksina skitsofreniaa sairastavien yksilöiden aivoissa.
Quinurene-happo
Kvinureenihappo on tuote, joka on peräisin aminohapon tryptofaanin aineenvaihdunnasta, sillä on neuroinhibitoiva vaikutus keskushermostoon ja se liittyy joihinkin neurodegeneratiivisiin sairauksiin. Lukuisat tutkimukset viittaavat siihen, että lääkkeitä, jotka kykenevät pienentämään skitsofrenisten potilaiden aivoissa olevia suuria kinureenihapon tasoja, voitaisiin yhdistää tämänhetkisen antipsykoottisen hoito-ohjelman kanssa tämän häiriön kognitiivisten häiriöiden hoitamiseksi. Itse asiassa on osoitettu, että antipsykoottiset aineet kykenevät vaikuttamaan positiivisiin oireisiin, kuten hallusinaatioihin ja harhakuviin, mutta eivät kykene toimimaan kognitiivisen alijäämän suhteen. Uutta terapeuttista strategiaa, johon liittyy kinureenihappoa, toivotaan paljon. Itse asiassa on tehty tutkimuksia eläinmalleista, joissa kognitiivisia kykyjä testattiin kininiinihapon käsittelyn jälkeen. Näistä tutkimuksista kävi ilmi, että vain 28% eläimistä, joissa chinureenihapon ylituotanto oli indusoitu, ei onnistunut ratkaisemaan ongelmia, joita kontrolloivat eläimet helposti ratkaistivat.
