Parkinsonin taudin lääkehoidon tarkoitus on korvata dopamiinin puute striatumin tasolla jäljittelemällä fysiologista stimulaatiota. On tunnettua, että pääasiallinen hoito koostuu levodopan antamisesta, jonka tehtävänä on lisätä dopamiinin pitoisuutta aivoissa .
Levodopan positiiviset vaikutukset suuntautuvat taudin motorisiin oireisiin, mutta usein tämä lääke on vastuussa edellä kuvattujen dyskinesioiden alkamisesta. Siksi pyrimme lykkäämään levodopahoitoa mahdollisimman paljon.
Valitettavasti myös nykyisin Parkinsonin taudin hoito on oireenmukaista eikä voi johtaa taudin remissioon.
huumeita
Lisätietoja: Lääkkeet Parkinsonin taudin hoitoon
Käytetyimmät lääkkeet kuvataan seuraavassa:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroksifenyylialaniini tai L-dopa) on dopamiinin fysiologinen esiaste ja siksi se pystyy parantamaan Parkinsonin taudin oireita. Valitettavasti moottori- ja ei-moottoriset sivuvaikutukset rajoittavat vakavasti sen terapeuttista potentiaalia. Kaikesta huolimatta 40 vuoden kliinisen käytön jälkeen se on edelleen paras mahdollinen hoito Parkinsonin taudille. Sitä annetaan yleensä suun kautta ja osa sen imeytymisestä tapahtuu pohjukaissuolen proksimaalisella tasolla, josta aktiivisen kuljetusjärjestelmän ansiosta se saavuttaa verenkierron. Levodopan on läpäistävä keskushermostoon veren aivoesteen läpi. Tämä on sallittua natriumista riippuvaisella kyllästetyllä kuljetusjärjestelmällä, joka on yhteinen muille aromaattisille aminohapoille.
Suolen imeytymisaste riippuu käytetyn formulaation tyypistä (tabletit tai nestemäinen muoto), mutta myös mahalaukun täyttö- ja tyhjennysasteesta. On olemassa rajoittavia tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti lääkkeen kulkeutumiseen keskushermostoon, kuten proteiinirikkaisiin aterioihin (johtuen kilpailusta, joka voidaan vahvistaa muiden suolistossa ja levodopassa olevien aminohappojen välillä). Muita rajoittavia tekijöitä voivat olla esimerkiksi fyysinen aktiivisuus, koska se vähentää mesenterista verenkiertoa, yksilön ikää (esimerkiksi iäkkäillä potilailla, levodopa imeytyy paremmin) ja tablettien kauttakulkunopeutta suoliston tasolla. Lopuksi, mahalaukun tyhjenemisen pienempi nopeus ja antikolinergisten lääkkeiden käyttö aiheuttavat viivytyksen levodopan plasmatason saavuttamisessa.
Imeytymisen jälkeen levodopa häviää nopeasti verenkierrosta ja metaboloituu pääasiassa perifeerisellä tasolla dopa-dekarboksilasaseilla, joita esiintyy maksassa, suolistossa ja kapillaareissa. Nyt tiedetään, että toisin kuin L-dopa, dopamiini ei kykene ylittämään veri-aivoestettä sen kemiallisen rakenteen vuoksi. Siksi se pysyy perifeerisellä tasolla, se aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ortostaattista hypotensiota. Tämä johtaa levodopan annoksen kasvuun terapeuttisen hyödyn saamiseksi.
Tämän ongelman voittamiseksi on muodostettu perifeerisiä dopa-dekarboksylaasi-inhibiittoreita, kuten beseratsidi ja karbidopa, jotka on annettava yhdessä levodopan kanssa imeytymisen ja kulkeutumisen parantamiseksi keskushermostoon. Nämä estäjät mahdollistavat siten käytetyn lääkkeen päivittäisen annoksen pienentämisen. Koska vain 1-3% annetusta levodopasta pystyy saavuttamaan keskushermostoon (jossa se transformoituu dopamiiniksi), käytettävissä oleva määrä striatumin tasolla on hyvin pieni; sen vuoksi on muodostettu hitaasti vapauttavia valmisteita lääkkeen farmakologisten ominaisuuksien parantamiseksi. Nämä formulaatiot mahdollistavat striatan dopamiinitasojen ylläpitämisen mahdollisimman stabiileina ja vähentävät moottorin vaihteluja Parkinsonin taudilla kärsivillä potilailla. Näiden hitaasti vapautuvien valmisteiden pääasiallinen etu on, että ne lisäävät lääkkeen vaikutusta ja parantavat yö- ja aamu- liikkuvuutta. Kaksi pääasiallisesti hitaasti vapauttavaa formulaatiota ovat Madopar®, joka koostuu levodopasta ja beseratsidista suhteessa 4: 1, ja Sinemet®, joka sen sijaan sisältää levodopan ja karbidopan yhdistelmän yhdessä 4: 1: n kanssa.
On myös valmisteita, joilla on nopea imeytyminen, kuten dispergoituva Madopar, liukoinen veteen. Se saavuttaa nopeasti imeytymispaikan ja sallii ns. Yksi tämäntyyppisten valmisteiden tarjoamista eduista on se, että sitä voidaan käyttää potilailla, joilla on nielemisvaikeuksia, ja se tarjoaa nopean vaikutuksen.
Muut tyyppiset formulaatiot, joiden kautta levodopaa voidaan antaa, voivat vaihdella potilaasta riippuen yksittäisten annosten haitallisista vaikutuksista. Muistutetaan, että äskettäin on patentoitu farmaseuttinen valmiste, joka mahdollistaa levodopan transdermaalisen antamisen . Tämä valmiste kykenisi tarjoamaan lääkkeen jatkuvan tunkeutumisen ihon läpi, mikä tekee sen pitoisuudesta stabiilin verenkierron tasolla ja siten voittamalla raja-arvot, jotka johtuvat levodopan jatkuvasta antamisesta.
Parkinsonin tautia sairastava henkilö levodopaa hoidon jälkeen viettää alkuvaiheen, jota kutsutaan " terapeuttiseksi kuherruskuukaudeksi ", joka kestää 2–5 vuotta, jolloin hoito ohjaa lähes täysin oireita ja yksilö pelaa lähes normaalia elämää. Itse asiassa lääke on tehokas missä tahansa Parkinsonin taudin potilaassa riippumatta taudin alkamisen kestosta, vakavuudesta ja iästä. Tämän jälkeen tapahtuu kuitenkin vaihe, jossa levodopan teho vähenee, minkä vuoksi taudin oireita pahenee. Dopamiinikorvaushoito levodopan kanssa on kuitenkin nykyäänkin verrattuna muihin saatavilla oleviin dopaminergisiin hoitomuotoihin liittyvä moottorifunktion parantuminen ja vamman etenemisen hidastuminen. Lisäksi levodopa on yksi parhaiten siedetyistä lääkkeistä, erityisesti iäkkäillä henkilöillä.
Toinen lääkeryhmä, jota käytetään Parkinsonin taudin hoidossa, on dopamiiniagonisteja, jotka stimuloivat suoraan dopamiinireseptoreita, jotka sijaitsevat synapsin jälkeisellä tasolla, ilman että niitä on aikaisemmin muutettava dopamiiniksi. Näitä lääkkeitä edustaa heterogeeninen molekyyliryhmä, joka on jaettu kemiallisen rakenteensa mukaan kahteen alaryhmään, ergoliineihin ja ei-ergolisiin . Katsotaanpa niitä yksityiskohtaisesti.
- Bromokriptiini, tunnettu kaupallisesta nimestä PARLODEL®: se on ergotamiinin alkaloidi, joka stimuloi pääasiassa D2-reseptoreita, serotonergisiä ja aivorungon noradrenergisiä. Tämän lääkkeen käyttö tapahtuu suun kautta, jolle on tunnusomaista nopea imeytyminen; erittyminen tapahtuu sappeen. Bromokriptiinin kerta-annos on riittävä kliinisen paranemisen aikaansaamiseksi potilaalla 30-60 minuuttia annon jälkeen. Siksi se on tehokas lääke sekä pienillä että suurilla annoksilla, joissa sivuvaikutusten ilmeneminen on kuitenkin annoksesta riippuvainen. Bromokriptiinin yleisimpiä sivuvaikutuksia on pahoinvointi, oksentelu, ortostaattinen hypotensio, hallusinaatiot, henkinen sekavuus, raajojen vasospasmi. Monoterapiaan verrattuna sen käyttö yhdessä levodopan kanssa on edullista.
- Lisuridi (DOPERGIN ®, CUVALIT®): on vesiliukoinen ergoliininen alkaloidialkaloidi, joka stimuloi D2-synteettisiä reseptoreita striatumissa. Se toimii myös D1: n osittaisena antagonistina ja heikosta agonistista synkroniseen 5HT: n jälkeen. Myös tässä tapauksessa annetaan oraalista antoa ja lääkkeelle on tunnusomaista hyvä imeytyminen. Vaikutus kestää 2-4 tuntia. Lisuridia käytetään suun kautta sekä monoterapiana että yhdistelmänä muiden lääkkeiden kanssa ja se on erittäin tehokas vähentämään Parkinsonin taudin oireita, mukaan lukien vapina. Lisuridia voidaan käyttää myös ihon alle tai laskimonsisäisesti, jolloin moottorin vaihtelut ja sivuvaikutukset vähenevät.
Vaikka presynaptisen dopamiinin läsnäolo on välttämätön bromokriptiinin vaikutukselle, lysuridin vaikutus on riippumaton.
- Pergolidi (NOPAR®): puolisynteettinen ergoliinijohdannainen, joka on rakenteellisesti samanlainen kuin bromokriptiini, mutta jolla on pitkä vaikutusaika (yli 16 tuntia). Pergolidi stimuloi D2: ta ja heikosti myös D1: tä, mikä parantaa sen tehokkuutta, koska sillä on positiivisia vaikutuksia moottorin vaihteluihin. Ajan myötä pergoliidi näyttää kuitenkin menettävän tehokkuutensa, johtuen ehkä dopaminergisten reseptorien säätelymekanismista.
- Cabergoliini (CABASER®, DOSTINEX®): D2- ja D1-reseptorien ergoliini-agonisti ja heikko 5HT-reseptoriagonisti. Sen puoliintumisaika on 24 - 65 tuntia, joten etuna olisi säilyttää vakio ja pitkittynyt lääkeainepitoisuus. Käyttö on tarkoitettu suun kautta, jossa imeytyminen ruoansulatuskanavassa on hyvä. Sen havaittiin olevan erityisen käyttökelpoinen, kun sitä annetaan yhdessä levodopan kanssa, koska nämä kaksi lääkettä yhdessä vähentävät "off" -jaksoa ja ovat erityisen käyttökelpoisia Parkinsonin taudin kehittyneissä vaiheissa. On myös havaittu, että monoterapiassa se on tehokas taudin alkuvaiheessa, vaikka viiden vuoden kuluttua noin 64% potilaista tarvitsee kabergoliinin käyttöä yhdessä levodopan kanssa.
- Apomorfiini : D1- ja D2-reseptorien selektiivinen agonisti. Antaminen on ihonalaista tai laskimonsisäistä ja siihen liittyy pieniä annoksia levodopaa. Sen puoliintumisaika on 40-50 minuuttia, vaikutus tapahtuu nopeasti ja kestää 45-90 minuuttia. Apomorfiinia käytetään myös kliinisiin testeihin parkinsonin oireyhtymien diagnosoimiseksi. Hoidon alussa voi esiintyä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, uneliaisuutta ja hypotensiota, minkä vuoksi sitä käytetään yleensä yhdessä domperidonin kanssa, joka on perifeeristen D2-reseptorien selektiivinen antagonisti.
- Ropiniroli (REQUIP®): D2- ja D3-reseptorien voimakas selektiivinen agonisti, jonka puoliintumisaika on noin kuusi tuntia. Se saavuttaa plasmapitoisuuden 90 minuutissa. Suun kautta tapahtuva imeytyminen on nopeaa ja lääkkeen biologinen hyötyosuus on 55%, koska se altistuu maksan ensimmäiselle läpimenoaineelle. Se on hyvin siedettävä ja tehokas sekä alkuvaiheessa, jossa sitä käytetään yksin tai Parkinsonin taudin etenevissä vaiheissa, jossa sitä käytetään yhdessä levodopan kanssa.
- Pramipeksoli (MIRAPEX®): D3-reseptorien selektiivinen agonisti. Sitä käytetään suun kautta ja sillä on hyvä ruoansulatuskanavan imeytyminen. Tämän lääkkeen puoliintumisaika on 8-12 tuntia ja sen hyötyosuus on yli 90%. Levodopa ja pramipeksolipohjainen hoito taudin kehittyneissä vaiheissa aiheuttavat Parkinsonin taudin vähenemisen 27-30%. Vaikka lääkkeellä on hyvä siedettävyys, voi esiintyä erilaisia sivuvaikutuksia, kuten uneliaisuutta, pahoinvointia, hypotensiota ja hallusinaatioita.
On myös osoitettu, että joillakin dopamiiniagonisteilla näyttää olevan neuroprotektiivisia ominaisuuksia, käytännössä ne näyttävät hidastavan neurodegeneraation etenemistä poistamatta kuitenkaan taudin syitä.
Yhteenvetona voidaan todeta, että dopamiini-agonistilääkkeillä on kohtalainen teho ja hidastetaan motorisia oireita. Ongelma määräytyy sen perusteella, että ne aiheuttavat haittavaikutuksia, kuten ruoansulatuskanavan, sydän- ja verisuonitaudin, fibroosin, uneliaisuuden ja levodopaan verrattuna enemmän psykiatrisia ongelmia. On havaittu, että tällaisten lääkkeiden käyttö näyttää liittyvän impulssikontrollihäiriöihin, kuten patologiseen uhkapeliin, hyperseksuaalisuuteen ja binge-syömishäiriöön, joka esiintyy noin 13-17%: ssa potilaita, jotka käyttävät tätä hoitoa. Tästä syystä hoito alkaa pienillä annoksilla ja siirtyy sitten vähitellen suurempiin annoksiin.
Parkinsonin taudin hoitoon tarkoitetuista lääkkeistä löytyy myös monoamiinioksidaasin estäjiä . MAO: t (monoamino-oksidaasit) ovat entsyymejä, jotka sijaitsevat mitokondrioiden ulommassa kalvossa ja joiden tehtävänä on katalysoida eksogeenisten ja endogeenisten amiinien, mukaan lukien dopamiini, serotoniini ja noradrenaliini, hapettumista. MAO: t voivat esiintyä kahdessa isoformissa: MAO-A: ssa, joka sijaitsee adrenergisissä ja serotoninergisissä hermopäätteissä sekä keskus- että perifeerisellä tasolla, ja MAO-B, joka koostuu isoentsyymeistä, jotka ekspressoituvat enemmän aivoissa ja basaalisessa gangliassa. Niiden tehtävänä on muuntaa dopamiini inaktiiviseksi 3, 4-dihydroksifenyylietikkahapoksi. Siksi dopamiinin katabolian vähentäminen MAO: lla voi aiheuttaa dopaminergisen sävyn lisääntymisen. Erityisesti selektiiviset MAO-B-isoformi-inhibiittorit näyttävät olevan parempia Parkinsonin taudin hoidossa. Lisäksi on myös osoitettu, että näiden isoentsyymien inhibitio vähentää dopamiinin aineenvaihdunnasta johtuvien peroksidien muodostumista ja sen myötä vapaiden radikaalien tuotantoa ja oksidatiivista stressiä mustan aineen tasolla.
Yksityiskohtaisempaan suuntaan MAO-B-estäjinä useimmin käytetyt lääkkeet ovat:
- selegiliini, DEPRENYL®, JUMEX ®. Selegiliinin on osoitettu viivyttävän Parkinsonin taudin etenemistä, jolloin vaadittu levodopan annos pienenee. Se on myös tehokas motorisia oireita vastaan taudin alkuvaiheessa. Parannus ei kuitenkaan kestä ajan.
- Rasagiliini, lääke, jolla on myös osoitettu olevan neuroprotektiivinen vaikutus, ei MAO-B: n estämisen vuoksi.
Toinen kategoria lääkkeitä, joita käytetään Parkinsonin taudille, annetaan katekoli-O-metyylitransferaasien (COMT) inhibiittoreilla, kehon ubiikki-entsyymeillä, jotka sijaitsevat pääasiassa sytoplasmassa ja post-synaptisten solujen plasmamembraanissa. COMT: t ovat osallisina dopamiinin ja levodopan perifeerisen aineenvaihdunnassa, minkä vuoksi niiden inhibitio määrittää L-DOPA: n perifeerisen ja keskitason huomattavan kasvun ja dopamiinin keskeisen katabolian lohkon.
COMT-inhibiittoreita käytetään Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden hoidossa, joilla esiintyy kelluva vaste levodopalle, koska heillä on kyky ylläpitää stabiilia plasman dopamiinitasoja. Niiden joukossa ovat Entacapone tai COMTAN® ja Tolkaponi tai TASMAR®.
Parkinsonin taudille tyypillinen dopamiinin puutos aiheuttaa kolinergistä hyperaktiivisuutta. Tästä syystä antikolinergiset lääkkeet olivat ensimmäisiä lääkkeitä, joita käytettiin sairauteen liittyvien motoristen puutteiden hoidossa. Näiden lääkkeiden vaikutus näyttää korreloivan epätasapainon kanssa, joka syntyy asetyylikoliinin ja dopamiinin välillä striatumissa. Näillä lääkkeillä on kuitenkin vaatimaton kliininen tehokkuus, joka kohdistuu enimmäkseen lihasjäykkyyteen ja vapinaa, kun taas niillä on melko heikko vaikutus akinesiaan ja rakenteellisen vajaatoiminnan tasoon. Käytetyimmistä antikolinergisista aineista mainitaan ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® ja KEMADRIN®.
Glutamaattiantagonisteja on myös tutkittu mahdollisina lääkkeinä Parkinsonin taudin hoitoon. Itse asiassa taudissa esiintyvä dopamiinin häviäminen voi myös aiheuttaa glutamatergistä hyperaktiivisuutta NMDA- ja ei-NMDA-reseptoreissa, jotka sijaitsevat basaalisissa ganglioneissa. Tämä hyperaktiivisuus vaikuttaa Parkinsonin taudin motoriseen alijäämään. Näistä lääkkeistä löytyy amantadiini tai MANTADAN®, joka toimii estämällä glutamaatti-NMDA-reseptoreita ja stimuloimalla dopamiinin vapautumista.
Lopuksi on osoitettu, että perusganglioneissa adenosiinireseptorit ja dopamiinin vuorovaikutukset ovat vastakkaisella tavalla, niin että estämällä adenosiinireseptoreiden tyyppi A2A dopamiinivälitteinen vaste monistuu. On myös havaittu, että A2A-reseptorit paikallistuvat yhdessä D2-tyypin dopaminergisten reseptorien kanssa strrealeissa vaaleissa neuroneissa. Siksi on ehdotettu A2A-reseptoriantagonisteja (histradefilliini) Parkinsonin taudin hoitoon.
