Sedatiiviset hypnootit: nukkuvat huumeet

Unilääkkeet

Hypnoottisia rauhoittavia lääkkeitä, joita yleisesti kutsutaan " unilääkkeiksi ", käytetään unettomuuden hoitoon. Itse asiassa nämä lääkkeet pystyvät edistämään ja helpottamaan unen alkamista ja ylläpitoa.

Yleensä hypnoottisten rauhoittavien lääkkeiden terapeuttiset vaikutukset ovat annoksesta riippuvia, eli ne riippuvat annettavan lääkeaineen määrästä.

Pienillä annoksilla hypnoottiset rauhoittavat aineet aiheuttavat rauhoittumista, suuremmilla annoksilla ne aiheuttavat hypnoosia (eli unta) ja - annoksen suurentamista - niitä voidaan käyttää kirurgisessa anestesiassa.

Usein hypnoottiset rauhoittavat aineet liittyvät anksiolyyttisiin lääkkeisiin. Tällaista yhdistystä ei kuitenkaan ole oikein tehdä; Itse asiassa monilla hypnoottisilla rauhoittavilla aineilla on myös anksiolyyttistä aktiivisuutta, mutta kaikki anksiolyyttiset aineet eivät aiheuta rauhoittumista.

Hypnoottisia rauhoittavia lääkkeitä on tutkittu ja niitä tutkitaan laajalti, koska ne etsivät jatkuvasti turvallisempia ja tehokkaampia lääkkeitä, joilla on vähemmän sivuvaikutuksia.

Ihanteellisella hypnoottisella lääkkeellä tulisi olla tiettyjä ominaisuuksia. Nämä ominaisuudet ovat:

• Hyvä terapeuttinen indeksi;
• Nopea imeytyminen;
• Nukkun nopea induktio;
• Unen laatiminen kvalitatiivisesti ja kvantitatiivisesti samanlainen kuin fysiologinen;
• Jäljellä olevien vaikutusten puuttuminen heräämisen yhteydessä;
• Lääkkeen aineenvaihdunnasta johtuvien aktiivisten metaboliittien puuttuminen, jotka voivat aiheuttaa jäännösvaikutuksia;
• Ei voi esiintyä rebound-unettomuuden tai rebound-unettomuuden puuttumista, toisin sanoen silloin, kun lääkkeen hoito keskeytyy, unettomuus (rebound-unettomuus tai rebound-unettomuus). Tämä vaikutus ilmenee erityisesti, kun hoito lopetetaan äkillisesti, joten on aina suositeltavaa lopettaa hoito asteittain;
• Fyysisen ja psyykkisen riippuvuuden puuttuminen;
• Riippuvuuden puuttuminen;
• Ei vuorovaikutusta etanolin kanssa. Itse asiassa monien hypnoottien rauhoittavat vaikutukset lisääntyvät huomattavasti samanaikaisen alkoholin saannin myötä. Tämä yhdistys voi aiheuttaa sen vuoksi huumeiden itsensä aiheuttamien haittavaikutusten pahenemisen;
• Hengityslaman puuttuminen;
• Muistivaikutusten puuttuminen.

Todellisuudessa ihanteellinen hypnoottinen ei ole vielä olemassa, vaikka tutkimus on tehnyt monia edistysaskeleita tällä alalla.

Joka tapauksessa ymmärtääksesi, miten ihanteellisen hypnoottisen haun etsintä on kehittynyt ajan myötä, on hyödyllistä tietää unta ja sitä vaikuttavia tekijöitä.

Unen vaiheet

Aluksi uskottiin, että uni oli vain passiivinen prosessi.

Kun elektrokefalogrammi (EKG) löydettiin 1920-luvun lopulla, oli mahdollista tutkia aivojen sähköistä aktiivisuutta unen aikana. Niinpä havaittiin, että uni ei ollut lainkaan passiivinen prosessi, vaan se muodostui passiivisen tilan ja tilan heijastumisesta, jolle on ominaista heikko aivotoiminta.

Useiden tehtyjen tutkimusten jälkeen pääsimme kolmeen hyvin määriteltyyn tilaan:

• Herätystila ;
• Hidas aalto (nukkua ei-nopeat silmäliikkeet, joka tunnetaan myös nimellä NREM tai ei-REM-uni);
• Paradoksaalinen uni (nukkua nopealla silmäliikkeellä, joka tunnetaan myös nimellä REM- uni).

NREM-unen vaihe jakautuu edelleen neljään vaiheeseen:

• Stadionit 1 ja 2, joille on ominaista kevyt uni;
• Vaiheet 3 ja 4, joille on ominaista syvempi uni.

Toisaalta REM-uni on vaihe, jossa me muistamme, järjestämme ja opimme.

Normaalissa aikuisessa uni alkaa NREM-vaiheesta. Tämän vaiheen keskimääräinen kesto on noin 70-90 minuuttia. Tämän ajan kuluttua REM-vaihe alkaa, jonka kesto on noin 15-20 minuuttia. REM-vaiheen lopussa ensimmäinen unen sykli päättyy, joka yleensä kestää 90 - 120 minuuttia. Tämän jälkeen muut syklit seuraavat toisiaan, joissa REM-vaihe kasvaa vähitellen NREM: n kustannuksella ja niin edelleen, kunnes herää.

Mikä tahansa tila tai tekijä, joka johtaa muutoksiin tässä normaalissa nukkumisjaksossa, johtaa REM- tai NREM-unen kompensointi-ilmiöihin myöhempinä iltoina.

On olemassa lukuisia tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa nukkumaan, jotka vaikuttavat aivojen eri alueilla, vaikka - jopa nykyään - jokaisen unen mukana olevien aivojen alueiden rooli ei ole täysin selvä.

Ymmärtäminen, miten tietyt tekijät vaikuttavat uneen aikaansaamiseen, eivät ole pelkästään hyödyllisiä hypnoottisten vaikutusmekanismin ymmärtämiseksi, vaan myös selventävät, miksi on lääkkeitä, joilla ei ole mitään tekemistä hypnoottisten aineiden kanssa, rauhoittavalla aktiivisuudella. Näitä ovat neuroleptit, masennuslääkkeet, antipsykootit ja antihistamiinit.

Unettomuuden tyypit

Unettomuus on unihäiriö, joka vaikuttaa sekä miehiin että naisiin. Sen esiintyvyys on kuitenkin suurempi naisilla.

Unettomuus voidaan määritellä ensisijaiseksi unettomuudeksi (kun syy on tuntematon) tai toissijainen unettomuus (kun se johtuu muista syistä, mukaan lukien stressi, lääkkeiden käyttö, psykiatriset häiriöt tai muut sairaudet). Yleisin on toissijainen unettomuus.

Unettomuus voidaan luokitella edelleen sen keston mukaan:

• Välitön unettomuus, kun se kestää alle kolme päivää;
• Lyhytaikainen unettomuus, jonka kesto vaihtelee kolmesta päivästä kolmeen viikkoon;
• Pitkäaikainen unettomuus, jonka kesto on yli kolme viikkoa.

Siksi, jotta voidaan tehdä oikea unettomuus diagnoosi, on tarpeen arvioida "uniaikaa" ja yöpymisten lukumäärää.

Nukkua vaikuttavat tekijät

Eri nukkumaan vaikuttavista endogeenisistä tekijöistä löytyy välittäjäaineita ja neurohormonaalisia modulaattoreita .

Alla kuvataan lyhyesti näiden kahden endogeenisten aineiden, jotka säätelevät unta ja herätysolosuhteita, luokkia.

katekoliamiinien

On oletettu, että katekoliamiinit - erityisesti noradrenaliini ja dopamiini - ovat mukana heräämässä ja REM-unessa.

Tältä osin on tehty lukuisia tutkimuksia, jotka ovat herättäneet mielenkiintoisia mekanismeja, vaikka ei vieläkään ole täysin selvää, miten katekoliamiinit vaikuttavat nukkumaan. Joka tapauksessa näiden tutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että:

• Jotkin a ₁ norepinefriinireseptorin agonistit vähentävät REM-unta, kun taas tämän reseptorin antagonistit lisäävät sitä;
• Klonidiini (verenpainetaudin hoitoon käytettävä lääke), joka on norepinefriinin a2-reseptoriagonisti, on mukana unen induktiossa, mutta pystyy estämään NREM-unen vaiheet 3 ja 4;
• Herätystila näyttää säilyvän dopamiinin D2-reseptorien aktivoinnin kautta, kun taas näiden reseptorien aktiivisuuden väheneminen suosii unen alkamista;
• D1-dopamiinireseptorit ovat mukana REM-unen säätelyssä, mutta eivät vaikuta sen alkamiseen ja ylläpitoon.

serotoniini

Aluksi serotoniinin (5-HT) uskottiin edistävän unta ja ehkäisevän heräämistä. Itse asiassa jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että näin ei ole. Itse asiassa serotoniinin 5-HT1-, 5-HT2- ja 5-HT3-reseptoriagonistit lisäävät herätystilaa ja estävät unen. Sitä vastoin 5-HT2-reseptoriantagonistit edistävät NREM-unen lisääntymistä ja REM-unen vähenemistä.

Lisäksi on ehdotettu teoriaa, jonka mukaan 5-HT1A-reseptorit ja 5-HT2-reseptorit vaikuttavat nukkumaan, koska ne edistävät tiettyjen modulaattoreiden vapautumista hypotalamuksen avulla.

histamiini

Histamiini (H) vaikuttaa myös olevan mukana heräämässä ja REM-unessa.

Erityisesti histamiini-H1-reseptoriagonistit ja H3-reseptoriantagonistit lisäävät herätystilaa. Sitä vastoin H1-reseptoriantagonistit ja H3-reseptoriagonistit vähentävät herätystä.

H2-reseptorit näyttävät myös osallistuvan unen säätelyyn.

asetyylikoliini

Kolinerginen järjestelmä liittyy REM-unen heräämiseen ja induktioon.

Eläimillä suoritetut tutkimukset ovat osoittaneet, että kolinergiset agonistit ja asetyylikoliiniesteraasin estäjät (asetyylikoliinin metaboliasta vastuussa oleva entsyymi) kykenevät indusoimaan REM-unta, joka ensin kulkee NREM-unen läpi.

Kolinergisten antagonistien antaminen toisaalta estää siirtymistä NREM-unesta REM-nukkumaan.

adenosiini

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että adenosiini kykenee toimimaan neurotransmitterina nisäkkäiden lepotilassa. Itse asiassa, stimuloimalla adenosiini-A1-reseptoreita, syntyy hypnoottinen vaikutus sekä NREM- että REM-unen nousulla.

Tämän teorian tukeminen on se, että metyylixantiinit (kuten kofeiini ja teofylliini) pystyvät estämään adenosiinin reseptorit keskitasolla, mikä estää unen alkamisen ja heräämisen tilan kasvun.

Γ-aminovoihappo (GABA)

Γ-aminovoihappo on aivojen pääasiallinen inhiboiva neurotransmitteri. GABA suorittaa biologiset toiminnonsa sitoutumalla sen spesifisiin reseptoreihin, GABA-A: han, GABA-B: hen ja GABA-C: hen.

Lähes kaikki tällä hetkellä käytetyt hypnoottiset rauhoittavat aineet ovat GABA-A-reseptoriagonisteja, ja ne aktivoivat reseptoria edistämällä GABA: n itsensä indusoimien inhiboivien signaalien kaskadia.

Kasvuhormoni ja prolaktiini

Kasvuhormoni (GH) ja prolaktiini (PRL) näyttävät olevan hormoneja, jotka ovat eniten mukana unen säätelyssä.

Normaaleilla aikuisilla yksilöillä GH-taso pidetään alhaisena. NREM-lepotilassa on kuitenkin tämän hormonin lisääntynyt erittyminen. Erotetun GH: n määrän ja NREM-unen keston välillä näyttää olevan korrelaatio.

Tämä teoria löytää tukea joissakin tutkimuksissa, jotka on tehty vanhuksille terveessä tilassa. Itse asiassa näissä yksilöissä havaittiin GH-erityksen väheneminen, joka oli samansuuntainen NREM-unen vähenemisen kanssa. Tämä voi selittää myös unen vähenemisen, jota usein havaitaan ikääntyneillä.

Mitä tulee prolaktiiniin, näyttää kuitenkin siltä, ​​että unen alkaminen stimuloi sen eritystä. PRL: n erittymisen ja REM-unen alkamisen tai yön heräämisen alkamisen välillä näyttää todellakin olevan vastavuoroinen suhde.

Melatoniini

Melatoniini vaikuttaa vuorokausirytmiin ja lepotilaan. Se syntetisoidaan käpyrauhassa (tai epifyysi) ja se erittyy unen aikana. Melatoniinin normaali pitoisuus plasmassa unen aikana on 100-200 pg / ml.

Tunnetaan kolmenlaisia ​​melatoniinireseptoreita, MT1, MT2 ja MT3.

MT1-reseptori on mukana unen induktiossa, kun taas MT2-reseptori näyttää osallistuvan vuorokausirytmin säätelyyn.

Hypnoottisten rauhoittavien aineiden luokitukset

On olemassa erilaisia ​​lääkkeitä, joilla on hypnoottista toimintaa. Seuraavassa on esitetty unettomuuden hoitoon käytetyt tärkeimmät hypnoottiset rauhoittavat luokat.

barbituraatit

Barbituraatit ovat ensimmäinen hypnoottisten rauhoittavien lääkkeiden tyyppi.

Barbituraatit vaikuttavat masentavaan aivojen selkärangan tasoon ja heikentävät neuronaalista aktiivisuutta, sileiden lihasten, luuston lihasten ja sydänlihaksen aktiivisuutta.

Barbituraattien aiheuttamat vaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia. Itse asiassa, riippuen valitusta tyypistä, määrästä ja antoreitistä, barbituraatteja voidaan käyttää hypnoottisina rauhoittavina lääkkeinä, antikonvulsantteina tai anestesia-aineina.

Barbituraatit käyttävät toimintaansa lisäämällä GABA: n lähetystä. Erityisesti barbituraatit sitoutuvat GABA-A-reseptorissa olevaan pikrotossiinikohtaan.

Picrotoxin on kasviöljystä Anamirta cocculus uutettu fitotoksiini.

Tällä toksiinilla on kouristavia ominaisuuksia ja se saa aikaan jännittävän vaikutuksen hengityksen keskelle ja aivojen vasomotoriseen keskukseen. Yksi pikotoksiinin terapeuttisista käyttötarkoituksista on juuri akuutin barbituraattimyrkytyksen hoito.

Barbituraatteja käytetään kuitenkin harvoin hypnoottisina rauhoittavina aineina niiden kapean terapeuttisen indeksin vuoksi ja liiallisen masennuksen vuoksi, jota ne vaikuttavat keskushermostoon. Lisäksi nämä lääkkeet muuttavat sokerien kuljetusta ja ovat voimakkaita maksaentsyymien indusoijia, mikä tekee niistä mahdollisen yhteisvaikutuksen muiden lääkkeiden kanssa. Lopuksi, barbituraatit aiheuttavat fyysistä ja psyykkistä riippuvuutta ja suvaitsevaisuutta.

Edellä mainituista syistä barbituraatteja käytetään enemmän anestesia-aineina ja epilepsialääkkeinä (kuten esimerkiksi fenobarbitaalina, jota käytetään antikonvulsanttina).

bentsodiatsepiinit

Bentsodiatsepiinit ovat lääkkeitä, joilla on hypnoottisia, rauhoittavia, anksiolyyttisiä, antikonvulsantteja, lihasrelaksantteja ja anestesiaominaisuuksia.

Bentsodiatsepiinit - kuten barbituraatit - toimivat myös lisäämällä GABAergista siirtoa. GABA-A-reseptorissa on spesifinen bentsodiatsepiinia sitova kohta (BZR), johon ne sitoutuvat. Kun sidos on muodostettu, reseptori aktivoituu ja GABA-indusoiduilla inhibiittorisignaaleilla on lisääntyminen.

Bentsodiatsepiinit lisäävät nukkua ja NREM-unen vaiheita 3 ja 4. \ t Ne kuitenkin heikentävät REM-vaihetta.

Bentsodiatsepiinit voidaan luokitella niiden puoliintumisajan mukaan:

• Lyhyt tai hyvin lyhyt puoliintumisaika (2-6 tuntia), tähän ryhmään kuuluvat triatsolaami ja midatsolaami;
• Tähän luokkaan kuuluvat välitön puoliintumisaika (6-24 tuntia), mukaan lukien oksatsepaami, loratsepaami, lormetatsepaami, alpatsolaami ja tematsepaami;
• Pitkä puoliintumisaika (1-4 vuorokautta), tähän ryhmään kuuluvat kloordiatsepoksidi, kloratsepaatti, diatsepaami, fluratsepaami, nitrazepaami, flunitatsepaami, klonatsepaami, pratsepaami ja bromaatsepaami.

On kuitenkin muistettava, että jopa bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa fyysistä riippuvuutta, psyykkistä riippuvuutta ja suvaitsevaisuutta. Kuitenkin - verrattuna barbituraatteihin - niillä on vähemmän rajoitettu terapeuttinen indeksi.

Z-lääkkeet tai Z-lääkkeet

Nämä lääkkeet ovat GABA-A-reseptoriagonisteja ja niillä on ei-bentsodiatsepiinirakenne. Niiden toimintamekanismi on kuitenkin samanlainen kuin bentsodiatsepiinien, joten niitä kutsutaan joskus bentsodiatsepiinimäisiksi lääkkeiksi.

Tähän luokkaan kuuluvilla lääkkeillä on täysin erilaiset kemialliset rakenteet toisistaan; ne, jotka yhdistävät heidät, on se, että heidän nimensä alkavat kirjaimella Z (täten nimi Z huumeet). Nämä lääkkeet ovat:

• Zolpideemi, kemiallisesti tämä lääke on imidatsopyridiini;
• Zaleplon, kemialliselta kannalta, on pyratsolopyrimidiini;
• Zopikloni on syklopyrroloni kemialliselta kannalta. Aluksi zopiklonia markkinoitiin raseemina, mutta - koska sedatiivista aktiivisuutta antaa vain S-enantiomeeri - Yhdysvalloissa markkinoidaan vain puhdasta enantiomeeriä, jonka nimi on Eszopiclone.

Näillä lääkkeillä - vaikka niillä on sama vaikutusmekanismi - on erilainen farmakokineettinen profiili, erilainen hyötyosuus, erilainen jakautumistilavuus ja erilainen puoliintumisaika.

Bentsodiatsepiineihin verrattuna Z-lääkkeillä näyttää olevan pienempi kyky indusoida riippuvuutta ja pienempi mahdollinen väärinkäyttö.

Melatoniinin MT1-reseptoriagonistit

Kuten edellä mainittiin, melatoniini-MT1-reseptori on mukana unen induktiossa.

Laajan tutkimuksen jälkeen melatoniinin kemialliseen rakenteeseen tehtiin muutoksia, kunnes saatiin ramelteoni . Tämä yhdiste on voimakas ja selektiivinen melatoniinin MT1-reseptorin agonisti ja pystyy vähentämään nukkumiseen tarvittavaa aikaa. Ramelteonilla on kuitenkin lyhyt puoliintumisaika plasmassa, joten se ei ole yhtä tehokas unen ylläpitämisessä.

GABA-A-reseptoriagonisteihin verrattuna ramelteoni ei kuitenkaan heikennä kognitiivisia toimintoja, muistia tai kykyä keskittyä tavallisesti käytetyillä annoksilla. Lisäksi näyttää siltä, ​​että se ei ole alttiina väärinkäytöksille.

Melatoniini

Vaikka melatoniini on keuhkorauhasen tuottama endogeeninen aine, on olemassa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät sitä. Sitä markkinoidaan pääasiassa aineena, joka pystyy yhdistämään unen.

Kloorihydraatti

Tämä yhdiste otettiin käyttöön hypnoottisena rauhoittavana aineena 1950- ja 1960-luvuilla, koska se kykeni indusoimaan nukkua nopeasti ja oli varsin tehokas myös sen ylläpidossa.

Kloorimekanismi on samanlainen kuin barbituraattien mekanismi. Lepotila ilmestyy tunnin kuluttua lääkkeen nauttimisesta ja voi kestää 4-8 tuntia. Klooria ei kuitenkaan enää käytetä unettomuuden hoidossa, koska se kykenee aiheuttamaan riippuvuutta, sen kykyä alentaa kognitiivista aktiivisuutta ja sen mahdollisen tappavan toksisuuden vuoksi.

Kasvivalmisteet unettomuutta vastaan

Lukemattomia kasviperäisiä valmisteita on tutkittu - ja niitä käytetään edelleen - unihäiriöiden hoitoon.

Erilaisista rauhoittavia ominaisuuksia sisältävistä kasveista mainitaan valerian, laventeli, kamomilla, sitruunamelami ja passionflower.

Valerianin tutkimukseen kiinnitettiin paljon huomiota. Joissakin tutkimuksissa todetaan, että 450 mg valerianin vesiuutteen annos on sopiva määrä valmistetta uneen aikaansaamiseksi. Lisäksi, jos valeriania otetaan yöllä, näyttää siltä, ​​että kognitiivisia ja motorisia taitoja heräämisen yhteydessä ei vaikuta.

Valerianin suurilla annoksilla voi kuitenkin esiintyä sydämen häiriöitä ja keskushermoston masennusta.