artemisiinipohjaisten

Alkuperä

Artemisiinin historia ja sen potentiaaliset terapeuttiset vaikutukset alkavat 23. toukokuuta 1967, jolloin Kiinassa malaarialääkkeiden etsimisestä vastaava kansallinen johtoryhmä, joka osallistui yli 600 instituuttiin, aloitti massiivisen seulonnan uusien aktiivisten ainesosien tunnistamiseksi, joilla oli antiparasiittista toimintaa.

Kuva: Artemisiinin kemiallinen rakenne

Vain muutama vuosi myöhemmin, noin 1972, aloitettiin perinteisesti kiinalaisessa lääketieteessä käytetty kasvi - nimittäin Artemisia annua - artemisin. Havaittiin, että tämä aktiivinen aineosa, jolla on monimutkainen kemiallinen rakenne, kykenee käyttämään malarialääkitystä myös lääkkeille resistentteihin loisiin.

Vuonna 1976 eri tutkimukset mahdollistivat Artemisinin päämekanismin selventämisen. Erityisesti tämä hapetettu sesquiterpene, sen erityisen endoperoksidirakenteen ansiosta, kykenee vuorovaikutuksessa rauta-ionin kanssa muodostaen vapaita radikaaleja ja johtamaan solun kuolemaan oksidatiivisen sokin vuoksi.

Raudan suuri pitoisuus malarian plasmodioissa oikeuttaisi näin ollen näiden loisten erityisen alttiuden artemisiinin vaikutukselle.

HUOM: Artemisin tunnetaan myös nimellä qinghaosu .

Terapeuttiset näkökulmat

Jopa tuumorisolut osoittavat suuria solunsisäisiä rauta-ionipitoisuuksia yhdistettynä suureen määrään transferriinin transmembraanireseptoreita (joita tarvitaan ekstrasellulaarisen raudan talteenottoon ja sen siirtämiseen soluun).

Rauta-ioni on itse asiassa välttämätön tukemaan mitoottisen jakautumisen pahenemista, joka erottaa neoplastiset solut. Ei ole yllättävää, että transmembraanireseptorin konsentraatiot transferriinille korreloivat täydellisesti kasvaimen aggressiivisuuteen.

Tärkeiden rautapitoisuuksien vuoksi pahanlaatuiset solut ovat teoreettisesti herkempiä artemisiinin prooksidatiiviselle vaikutukselle, mikä tekee siitä itse asiassa melko selektiivisen.

Näiden todisteiden ja näiden oletusten perusteella olemme alkaneet kokeilla jo vuosia Artemisinin ja sen selektiivisempien johdannaisten, kuten Artesunato ja Diidroartemisina (DHA), käyttöä onkologian alalla.

Tähän mennessä näiden aktiivisten ainesosien tärkeimmät terapeuttiset lupaukset jäävät juuri niihin, jotka liittyvät onkologisiin ja immunologisiin patologioihin.

Kasvainvastaiset toimintamekanismit

Valtava impulssi, joka tutkimuksessa on ollut artemisiinin kasvainvastaisista vaikutuksista, jota korostavat tässä yhteydessä julkaistujen tutkimusten lisääntyvä määrä, on antanut meille mahdollisuuden hypoteesoida ja joissakin tapauksissa vahvistaa molekyylimalleilla erilaisia mahdollisia toimintamekanismeja. aktiivinen periaate

Tällä hetkellä artemisiinin ja sen johdannaisten kasvainvastaiset ominaisuudet näyttävät tukevan:

antiproliferatiivinen aktiivisuus : kykenee säätelemään syöpäsoluja kuvaavan replikatiivisen syklin epätasapainoista toimintaa. Erityisesti nämä aktiiviset aineet näyttävät kontrolloivan sykliinien ja niihin liittyvien kinaasien ilmentymistä, jotka osallistuvat proliferaatioprosessin etenemiseen.
Kaikki tämä johtaisi siis soluproliferaation pysähtymiseen.
Proapoptoottinen aktiivisuus: kuten havaittiin useissa karsinoomasolulinjoissa. Tarkemmin sanottuna artemisiini, erityisesti jos sitä käytetään suurina annoksina, voisi indusoida pro-apoptoottisten tekijöiden aktivoitumisen määrittämällä DNA-fragmentoitumiseen ja sen seurauksena solun kuolemaan osallistuvien biologisten mekanismien aktivoitumisen.
Antimetastaattinen aktiivisuus : tärkeintä ennen kaikkea kasvain kehittymisen ensimmäisistä vaiheista peräisin olevien mikro-metastaasien osalta. Tämäntyyppinen vaikutus näyttäisi liittyvän artemisiinin kykyyn inhiboida metalloproteaasien ja muiden integriiniperheeseen kuuluvien proteiinien ilmentymistä, jotka osallistuvat kasvainsolun tarttumiseen solunulkoiseen matriisiin.
Antiangiogeeninen aktiivisuus: alkuvaiheen kokeellisista todisteista ilmenee artemisiinin kyky inhiboida sellaisten tekijöiden, kuten VEGF: n ja FGF: n, ilmentymistä, jotka ovat klassisesti mukana angiogeneesin ilmiössä. Tarkemmin sanottuna nämä tekijät helpottaisivat intra- ja peritumoraalisten verisuonirakenteiden muodostumista, jotka ovat tarpeen kasvainmassan ravitsemiseksi sekä neoplastisten kloonien diffuusion helpottamiseksi verellä.
Kemoterapeuttisen tuen aktiivisuus: mielenkiintoiset todisteet ovat osoittaneet, miten artemisiinin ja sen johdannaisten lisääminen klassiseen kemoterapiaan voi parantaa hoidon sytotoksista kasvainvaikutusta, varsinkin silloin, kun sairaudet ovat riittämättömät tai valitettavasti lääkeaineen aiheuttamat kasvaimet kestävä. Tämän toiminnan toimintamekanismeja ei kuitenkaan ole vielä selvitetty.

Tutkimukset

Huolimatta siitä, että suurin osa tältä osin tehdyistä tutkimuksista on edelleen kokeellisia, joten ne toteutetaan pääasiassa solulinjoilla tai eläinmalleilla, tähän mennessä tiedot ovat erityisen lupaavia, mikä johtuu myös melko toistettavasta toimintamekanismista.

In vitro -testit : useat paperit ovat osoittaneet artemisiinin ja sen johdannaisten sytotoksisen aktiivisuuden mastosytoman ja hiiren munuaisten adenokarsinooman solulinjoille.

Tarkemmin sanottuna näiden solulinjojen 72 tunnin inkubointi artemisiniinin kanssa johti 70 - 90%: n inhibitioon niiden proliferaatiosta apoptoottisen prosessin indusoinnin ja solusyklin pysäyttämisen kautta, kuten teokset osoittavat. molekyylilääketieteen.

Suuri vaikutus saavutettiin myös yhdistämällä artemisiini klassisiin sytotoksisiin ja kemoterapeuttisiin lääkkeisiin, joita käytettiin klassisesti terapeuttisessa kentässä.

Näiden tutkimusten jälkeen National Cancer Institutein terapeuttinen kehitysohjelma on havainnut artemisiinin ja sen puolisynteettisten johdannaisten estävän tehokkuuden jopa paksusuolen, rintojen, munasarjojen ja keskushermoston karsinooman solulinjoja vastaan, haima, keuhko ja melanooma ja leukemia.

In vivo -testit - kokeelliset mallit: in vitro -tutkimusten onnistuminen on johtanut syövän torjuntaan osallistuneiden tutkijoiden kokeilemaan Artemisinin ja sen johdannaisten tehokkuutta myös eläintaudin kokeellisissa malleissa.

Näissä tutkimuksissa, jotka toteutettiin lähinnä kiinteillä kasvaimilla, havaittiin, että artemisiinin saanti voi hidastaa merkittävästi kasvaimen eksponentiaalista kasvua, mikä ei johda pelkästään kliinisen kuvan yleiseen paranemiseen vaan myös merkittävästi pienentämään kuolleisuutta .

Kliiniset tutkimukset: Artemisiinia ja sen johdannaisia on käytetty myös ihmisen kliinisissä tutkimuksissa ja yksittäisissä kliinisissä tapauksissa. Mielenkiintoisia menestyksiä on havaittu kurkunpään limakalvokarsinoomassa, aivolisäkkeen makroadenoomassa ja joissakin keuhkosyövän muodoissa.

Kaikissa näissä tutkimuksissa edellä mainitut aktiiviset aineosat on lisätty klassiseen kemoterapiaan.

Näiden johdannaisten todellisen kliinisen potentiaalin ymmärtämiseksi on vielä käynnissä useita tutkimuksia.

Artemisiinin toksisuus

Vaikka pitkäaikaisia tutkimuksia ei vielä ole olemassa, joten ne pystyvät varmistamaan artemisiinin terapeuttiseen käyttöön liittyvät mahdolliset myrkylliset vaikutukset, ensimmäiset kokeelliset tutkimukset osoittavat erityisen suurilla annoksilla pääasiassa neurotoksisia vaikutuksia.

Viitaten kirjallisuudessa julkaistuihin tutkimuksiin, jotka koskevat artemisiinin käyttöä malarialääkkeinä, tämä vaikuttava aine on kuitenkin hyvin siedetty normaaleissa annoksissa.

Tulevat sovellukset

Artemisiinia on jo vuosia suositeltu herkälle antimalarialääkkeelle.

Tämä vaikuttava aine on kuitenkin viime aikoina osoittautunut varsin tehokkaaksi ennen kaikkea sen vahvan sytostaattisen ja sytotoksisen potentiaalin vuoksi.

Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet artemisiinin ja sen johdannaisten suuren kasvaimenvastaisen tehokkuuden, koska ne pystyvät tarjoamaan terapeuttisen vaihtoehdon klinikoille, erityisesti kasvaimia vastaan, jotka ovat erityisen aggressiivisia tai riittämättömästi reagoivat hoitoon.

Näiden lupaavien tutkimusten pohjalta koko tieteellinen maisema toivoo, että nykyiset erilaiset kliiniset tutkimukset voivat validoida toteutetut terapeuttiset hypoteesit, mikä laajentaa mahdollisia terapeuttisia valintoja lääkärin hyväksi syövän torjunnassa.