Yleensä?
Vuonna 1999 havaittiin, että rokote pystyi johtamaan P-amyloidin kertymisen vähenemiseen siirtogeenisissä hiirissä, jotka kehittivät ylimäärin tämän proteiinin prekursoria, APP, joka käsiteltiin edellisissä luvuissa.
Tähän mennessä tavoitteena on edelleen tunnistaa vasta-aineiden variantti, joka kykenee poistamaan amyloidin kertymät Alzheimerin taudille, mutta joilla on vain vähän sivuvaikutuksia.
Terapeuttisen näkökohdan osalta tehdään ero aktiivisen ja passiivisen immunoterapian välillä.
- Aktiivinen immunoterapia sisältää immuunijärjestelmän stimuloinnin vasta-ainevasteen saamiseksi Ap-proteiinia vastaan. Toisin sanoen se on Alzheimerin taudin rokote.
- Kuten edellä mainittiin, passiivinen immunoterapia koostuu jo muodostuneiden anti-amyloidivasta-aineiden tuomisesta, joilla pyritään estämään AP-plakkien muodostuminen tai lisäämään niiden eliminaatiota.
Aktiivinen immunoterapia eläinmalleissa
Transgeenisten eläinmallien, jotka yliekspressoivat ihmisen APP-proteiinin mutatoitua muotoa käyttämällä Ap-rokotetta, käsittely osoitettiin johtavan amyloidin kertymisen tukkeutumiseen näiden eläinten aivoissa. Näiden tietojen perusteella tiedeyhteisö alkoi käsitellä hiiriä, jotka olivat yli-ilmentäneet APP: tä suuremmalla iällä, kun ensimmäiset amyloidikertymät alkoivat esiintyä.
Rokotteen tehoa ei paljastettu pelkästään transgeenisten hiirien eläinmalleissa, joita käyttivät eri tutkimusryhmät, vaan myös muissa eläinlajeissa. Itse asiassa monet nisäkkäät kehittävät muistin menetystä iän myötä. Lisäksi tämä muistin menetys ei ole havaittu liittyvän amyloidiproteiiniesiintymiin. Näin ollen uuden rokotteen strategian kehittäminen Alzheimerin taudissa edustaa laajaa ja jatkuvasti kehittyvää aluetta tutkimuksen alalla. Useimmissa tapauksissa noudatettu lähestymistapa jatkaa kuitenkin B-solujen aktivaation kohdentamista (aktiivisen immunisoinnin kautta) ja sitten spesifisten vasta-aineiden tuotantoa (käyttäen passiivista immunisointia).
Kun otetaan huomioon eläinkokeiden myönteinen vaste, myös Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden rokotteiden testaus on alkanut. AN1792-nimistä rokotetta käytettiin näytteessä, jossa oli 60 potilasta, joita hoidettiin yhdellä tai useammalla rokoteannoksella. Ensimmäinen havainto oli vaihtelevan vasta-ainevasteen löytäminen, jossa jotkut näistä potilaista eivät kehittäneet huomattavia tuloksia antigeeniä vastaan. Tästä syystä kliinisen tutkimuksen keskellä tapahtui adjuvantin QS-21 lisääminen rokotteen vasteen lisäämiseksi. On tärkeää muistaa, että kliinisen kehityksen I-vaiheessa ei havaittu haitallisia vaikutuksia. Valitettavasti tutkimusvaihe II-kliinisessä tutkimuksessa aseptisen meningoenkefalopatian (keskushermoston tulehduksellinen reaktio rokotteeseen) kehittymisen jälkeen potilaiden ryhmässä lopetti tutkimuksen.
Huolimatta enkefaliittitapauksia koskevan tutkimuksen keskeytyksestä kliinisen tutkimuksen vaiheen II aikana tutkijat jatkoivat potilaiden seurantaa mittaamalla niiden vasta-ainevasteet. Sitten he suorittivat testit kognitiivisten toimintojen arvioimiseksi ja osoittivat, että rokotteen vasta-ainevasteiden kehittymistä seuraavana vuonna potilaiden kognitiivinen heikkeneminen oli alhaisempi kuin potilailla, joilla ei ollut havaittavaa määrää vasta-aineita. Lisäksi joillakin näistä potilaista, jotka sen jälkeen suspendoitiin, osoitti tiettyä vakautta seuraavina vuosina, mikä osoitti, että immunoterapeuttinen lähestymistapa voidaan löytää kuitenkin hyödylliseksi huolimatta haittavaikutuksista, jotka on korostettu.
Passiivinen immunoterapia
Passiivisen immunoterapian merkitystä antaa se, että preformoitujen vasta-aineiden passiivinen antaminen voi poistaa T-lymfosyyttien vasteen aktiiviselle rokotukselle (vastuussa rokotteen haittavaikutuksista) säilyttäen samalla tärkeät biologiset aktiivisuudet, jotka liittyvät tehokkuuden saostumiin. amyloidin.
Eri kliinisissä tutkimuksissa havaitun alhaisen rokotevasteen vuoksi ja useiden T-soluista riippuvien sivuvaikutusten vuoksi monet tutkijat ovat alkaneet arvioida passiivisia immunoterapiahoitoja monoklonaalisilla anti-amyloidivasta-aineilla.
Elanin Elzan ensimmäiset Alzheimerin taudin eläinmalleja koskevat tutkimukset osoittivat, että anti-amyloidivasta-aineiden antamisen jälkeen amyloidien kerääntymisissä ja aktivoinnissa oli havaittavissa muutoksia. mikroglia (solut, jotka yhdessä hermosolujen kanssa muodostavat hermoston) riittävän nopeasti. On esimerkiksi havaittu, että viikossa, kun vasta-aineita annettiin, oli aivojen alueita, jotka "puhdistettiin" amyloidikertymistä ja vapaita vasta-aineita.
Tämän jälkeen varmistettiin passiivisen immunoterapian tehokkuus eläimissä, joissa oli amyloidikerrostumia, jossa suoritettiin vasta-aineiden systeeminen anto. Näitä eläimiä annettiin systeemisesti 18 - 22 kuukauden iässä, mikä vastaa 65-75-vuotiaita ihmisillä. Kompaktisten plakkien vähenemistä havaittiin 90% verrokkieläimiin verrattuna, joille annettiin kontrollivasta-aineita.
Ensimmäinen raportti tästä kokeilusta on kuitenkin tuonut esiin, että passiivinen immunoterapia voi aiheuttaa mikro-muistia eläimissä, joilla on amyloidivarastoja myöhemmässä elämässä. Kuitenkin jopa eläimet, jotka osoittivat tämän haitallisen vaikutuksen, osoittivat myöhemmin joitakin hyötyjä muistin palautumisen suhteen.
Mikro-muistin haitallisen vaikutuksen välttämiseksi vasta-aineita on modifioitu sopivilla entsymaattisen deglykosylaation tekniikoilla. Tällä hetkellä näiden vasta-aineiden humanisoitu versio on kliinisen kehityksen vaiheessa II (ponezumab).
Aktiiviseen immunisointiin liittyvät ongelmat ovat ilmeisesti johtaneet siihen, että useat farmaseuttiset yritykset ovat suunnanneet kliinisiä tutkimuksiaan käyttämällä monoklonaalisia vasta-aineita P-amyloidiproteiinia vastaan. Näistä vasta-aineista tähän mennessä edistynein on bapineusimabi.
